Regelbruch in der Chemie eröffnet neue Reaktion
Regeln des Enzym-Engineerings gebrochen, um eine neue Methode zur Erzeugung chemischer Reaktionen zu entwickeln
Wissenschaftler haben die Regeln des Enzym-Engineerings gebrochen, um eine neue Methode zur Erzeugung chemischer Reaktionen zu entwickeln, die eine breite Palette neuer Anwendungen - von der Herstellung neuer Medikamente bis hin zur Lebensmittelproduktion - erschließen könnte.
Symbolbild
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In ihrem in Nature Catalysis veröffentlichten Beitrag zeigen Professor Francesca Paradisi und Dr. Martina Contente von der Universität Nottingham und der Universität Bern eine neue Methode zur effizienteren Herstellung chemischer Moleküle durch eine neue Ein-Schritt-Reaktion im Enzym.
Professor Paradis ist Professorin für Biokatalyse an der School of Chemistry in Nottingham und Professorin für Pharmazeutische Chemie an der Universität Bern, erklärt sie: "Wir haben gezeigt, wie eine sehr einfache Mutation in einem der Schlüsselreste eines nützlichen Enzyms dessen synthetische Reichweite dramatisch erweitert hat, so dass die mutierte Variante bei der Herstellung anspruchsvoller chemischer Moleküle sowie natürlicher Metaboliten, die für viele biologische Prozesse im Körper lebenswichtig sind, verwendet werden kann.
Jedes Lehrbuch über Enzyme wird darüber berichten, wie die katalytischen Aminosäuren in einer bestimmten Enzymfamilie hoch konserviert sind, sie sind in der Tat eine Signatur der Art von Chemie, die ein Enzym leisten kann. Variationen kommen vor, und in einigen Fällen, wenn die ersetzende Aminosäure ähnlich ist, können beide in der Natur zu einem beträchtlichen Anteil gefunden werden, aber andere können viel seltener vorkommen und sind nur bei einer begrenzten Anzahl von Spezies zu finden.
"In dieser Studie haben wir ein unberührtes Gebiet des Enzym-Engineerings erforscht und den wichtigsten katalytischen Rückstand im aktiven Zentrum eines Enzyms modifiziert", fügt Professor Paradisi hinzu. "Früher dachte man, dass dies zu einem Aktivitätsverlust des Enzyms führen würde, aber wir haben festgestellt, dass dies nicht der Fall ist, wenn dieser Biokatalysator in synthetischer Richtung verwendet wird, und tatsächlich können jetzt anspruchsvolle, aber sehr nützliche Moleküle unter milden Bedingungen hergestellt werden, die sich leicht skalieren und kommerziell für die Verwendung in einer Vielzahl von Produkten replizieren lassen.
Um den Substratumfang eines Enzyms zu verändern, wurde im Allgemeinen der Ansatz verfolgt, die bei der Substraterkennung beteiligten Rückstände zu mutieren, sei es durch rationales Design oder durch gerichtete Evolution, wobei die katalytischen immer unangetastet blieben.
Die mutierte Variante eines Acyltransferase-Enzyms war schnell geschaffen, und während der native Biokatalysator mit Alkoholen und linearen Aminen arbeitete, arbeiteten die Mutanten auch mit Thiolen und viel komplexeren Aminen. Die Forschung zeigte, dass die neue Variante tatsächlich die Fähigkeit verloren hat, Ester zu hydrolysieren, aber für synthetische Anwendungen, bei denen ein Ester oder andere funktionelle Gruppen hergestellt (Thioester und Amide) und nicht abgespalten werden müssen, ist dies in der Tat ein großer Vorteil.
Dr. Martina Contente fügt hinzu: "Wir haben von der wissenschaftlichen Gemeinschaft ein fantastisches Feedback zu dieser Studie erhalten, da sie ein neues Werkzeug für die Chemie darstellt, das auf ein breites Spektrum von molekularen Reaktionen angewendet werden kann. Die Tatsache, dass es sich um eine sehr stabile Reaktion handelt, die ohne die Notwendigkeit spezifischer Bedingungen erzeugt wird, bedeutet, dass sie das Potenzial für eine kostengünstige kommerzielle Anwendung bei der Herstellung neuer Pharmazeutika hat. Wir glauben, dass wir eine neue Kombination in den katalytischen Triaden erschlossen haben, die die Natur anscheinend missbilligt hat, möglicherweise um die Kontrolle der Reaktivität zu verschärfen, aber das könnte für einen Chemiker eine echte Goldgrube sein".
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