Kombinierte Gentherapie behandelt mehrere altersbedingte Krankheiten

Behandlung erhöht die Gesundheitsspanne bei Mäusen und kann zu einer erhöhten Lebenserwartung führen

07.11.2019 - USA

Mit zunehmendem Alter neigen unsere Körper dazu, Krankheiten wie Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Diabetes und Fettleibigkeit zu entwickeln, und das Vorhandensein einer Krankheit erhöht das Risiko, andere zu entwickeln. Die traditionelle Arzneimittelentwicklung zielt nur auf eine Erkrankung pro Medikament ab, ignoriert weitgehend die Vernetzung altersbedingter Krankheiten und verlangt von den Patienten die Einnahme mehrerer Medikamente, was das Risiko negativer Nebenwirkungen erhöht.

Eine neue Studie des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering an der Harvard University und der Harvard Medical School (HMS) berichtet, dass eine einzige Verabreichung einer adeno-assoziierten Virus-(AAV)-basierten Gentherapie, die Kombinationen von drei langlebigen Genen an Mäuse liefert, dramatisch verbesserte oder vollständig rückgängig machte, mehrere altersbedingte Krankheiten hervorruft, was darauf hindeutet, dass ein Ansatz auf Systemebene zur Behandlung solcher Krankheiten die allgemeine Gesundheit und Lebensdauer verbessern könnte.

"Die Ergebnisse, die wir gesehen haben, waren atemberaubend und deuten darauf hin, dass eine ganzheitliche Behandlung des Alterns mittels Gentherapie effektiver sein könnte als der derzeit bestehende stückweise Ansatz", sagte Erstautorin Noah Davidsohn, eine ehemalige Forscherin am Wyss Institute und HMS, die heute Chief Technology Officer von Rejuvenate Bio ist. "Jeder will so lange wie möglich so gesund wie möglich bleiben, und diese Studie ist ein erster Schritt zur Verringerung des Leidens durch lähmende Krankheiten."

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Die Studie wurde im Labor des Wyss Core Faculty Mitglieds George Church, Ph.D., als Teil von Davidsohns postdoktoraler Forschung zur Genetik des Alterns durchgeführt. Davidsohn, Church, und ihre Co-Autoren haben drei Gene untersucht, die zuvor gezeigt hatten, dass sie einen erhöhten Nutzen für die Gesundheit und die Lebensdauer haben, wenn ihre Expression in gentechnisch veränderten Mäusen verändert wurde: FGF21, sTGFβR2 und αKlotho. Sie gingen davon aus, dass die Bereitstellung zusätzlicher Kopien dieser Gene an nicht technisierte Mäuse mittels Gentherapie ebenfalls altersbedingte Krankheiten bekämpfen und gesundheitliche Vorteile bringen würde.

Das Team schuf für jedes Gen separate Gentherapiekonstrukte unter Verwendung des AAV8-Serotyps als Trägersubstanz und injizierte sie in Mausmodelle von Fettleibigkeit, Typ-II-Diabetes, Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz sowohl einzeln als auch in Kombination mit den anderen Genen, um zu sehen, ob es eine synergistische positive Wirkung gibt.

FGF21 allein verursachte eine vollständige Umkehrung der Gewichtszunahme und des Typ-II-Diabetes bei adipösen, diabetischen Mäusen nach einer einzigen Gentherapie-Verabreichung, und seine Kombination mit sTGFβR2 reduzierte die Nierenatrophie um 75% bei Mäusen mit Nierenfibrose. Die Herzfunktion bei Mäusen mit Herzinsuffizienz verbesserte sich um 58%, wenn sie sTGFβR2 allein oder in Kombination mit einem der beiden anderen Gene erhielten, was zeigt, dass eine kombinierte therapeutische Behandlung von FGF21 und sTGFβR2 alle vier altersbedingten Erkrankungen erfolgreich behandeln und damit die Gesundheit und das Überleben verbessern konnte. Die Verabreichung aller drei Gene zusammen führte zu etwas schlechteren Ergebnissen, wahrscheinlich durch eine unerwünschte Interaktion zwischen FGF21 und αKlotho, die noch untersucht werden muss.

Wichtig ist, dass die injizierten Gene vom nativen Genom der Tiere getrennt blieben, ihre natürliche DNA nicht veränderten und nicht an zukünftige Generationen oder zwischen lebenden Tieren weitergegeben werden konnten.

"Das Erreichen dieser Ergebnisse bei nicht-transgenen Mäusen ist ein wichtiger Schritt, um diese Behandlung zu einer Therapie entwickeln zu können, und die gemeinsame Verabreichung mehrerer krankheitsadressierender Gene könnte helfen, die Immunprobleme zu lindern, die sich aus der Alternative ergeben könnten, mehrere, getrennte Gentherapien für jede Krankheit zu liefern", sagte Church, die auch Professor für Genetik an der HMS und Professor für Gesundheitswissenschaften und Technologie an Harvard und MIT ist. "Diese Forschung ist ein Meilenstein in der Lage, die vielen Krankheiten, die mit dem Altern verbunden sind, effektiv zu behandeln, und könnte vielleicht zu einem Mittel führen, um das Altern selbst anzugehen."

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