Genantrieb der nächsten Generation kommt an
CRISPR-basierter "allelische Antrieb" ermöglicht genetische Bearbeitung mit selektiver Präzision und breiten Auswirkungen.
Neue CRISPR-basierte Genantriebe und breitere aktive Genetik-Technologien revolutionieren die Art und Weise, wie Wissenschaftler den Transfer spezifischer Merkmale von einer Generation auf die andere entwickeln.
Der Gen-Antrieb wird durch eine Führungs-RNA (gRNA) vermittelt, die genau an der Stelle schneidet, an der das Gen-Antriebselement (blaue Box: Cas9-Gen; gelbe Box: gRNA) in das Genom eingefügt wird, was zu einer vollständigen Kopie des Gen-Antriebselements führt. Rechter Bereich: Der neue Allelic-Drive wird durch die Zugabe einer zweiten gRNA (Blue Box) zu einem Genantriebselement erreicht, das vorzugsweise ein schädliches Allel (Schere), aber nicht das vorteilhafte Allel schneidet, was zu einem vorteilhaften Allelkopieren führt.
Bier Lab, UC San Diego
Wissenschaftler der University of California San Diego haben nun eine neue Version eines Genantriebs entwickelt, der die Tür zur Verbreitung spezifischer, günstiger subtiler genetischer Varianten, auch bekannt als "Allele", in einer Population öffnet.
Der neue "allelische Antrieb", der in Nature Communications beschrieben wird, ist mit einer Führungs-RNA (guide RNA, gRNA) ausgestattet, die das CRISPR-System anweist, unerwünschte Varianten eines Gens zu schneiden und durch eine bevorzugte Version des Gens zu ersetzen. Der neue Antrieb erweitert die Fähigkeit der Wissenschaftler, Populationen von Organismen mit präziser Bearbeitung zu verändern. CRISPR-basierte Genantriebe ermöglichen es Wissenschaftlern, Sätze genetischer Informationen zu bearbeiten, während der neue Allellantrieb eine Bearbeitung von Buchstabe für Buchstabe ermöglicht.
In einem Beispiel für mögliche Anwendungen könnten spezifische Gene in landwirtschaftlichen Schädlingen, die gegen Insektizide resistent geworden sind, durch natürliche genetische Varianten ersetzt werden, die mit Hilfe von Allelantrieben, die selektiv die Identität eines einzelnen Proteinrestes (Aminosäure) austauschen, eine Empfindlichkeit gegenüber Insektiziden verleihen.
Neben landwirtschaftlichen Anwendungen könnten krankheitsübertragende Insekten ein Ziel für Allelantriebe sein.
"Wenn wir eine solche normalisierende gRNA auf einem Gen-Drive-Element einbauen, z.B. einem, das dazu dient, Moskitos gegen Malaria zu immunisieren, wird sich der resultierende allele Gen-Drive über eine Population ausbreiten. Wenn dieser doppelte Aktionstrieb auf ein insektizidresistentes Allel trifft, wird er es mit dem wildtypischen, empfindlichen Allel schneiden und reparieren", sagt Ethan Bier, der Senior-Autor der neuen Zeitung. "Das Ergebnis ist, dass fast alle aufkommenden Nachkommen sowohl empfindlich auf Insektizide als auch widerstandsfähig gegen Malariaübertragung reagieren."
"Diese Arten zu zwingen, in ihren natürlichen, empfindlichen Zustand zurückzukehren, indem sie allelische Antriebe verwenden, würde dazu beitragen, einen Abwärtszyklus des ständig zunehmenden und umweltschädlichen übermäßigen Einsatzes von Pestiziden zu durchbrechen", sagte Annabel Guichard, die erste Autorin der Zeitung.
Die Forscher beschreiben zwei Versionen des allelischen Antriebs, darunter das "Copy-Cutting", bei dem die Forscher das CRISPR-System verwenden, um selektiv die unerwünschte Version eines Gens zu schneiden, und eine breiter angelegte Version, die als "Copy-grafting" bezeichnet wird und die die Übertragung eines bevorzugten Allels neben der Stelle fördert, die selektiv vor gRNA-Spaltung geschützt ist.
"Ein unerwarteter Befund aus dieser Studie ist, dass Fehler, die durch solche allelen Laufwerke verursacht werden, nicht an die nächste Generation weitergegeben werden", sagt Guichard. "Diese Mutationen erzeugen stattdessen eine ungewöhnliche Form der Letalität, die als "tödlicher Mosaizismus" bezeichnet wird. Dieser Prozess trägt dazu bei, allelische Laufwerke effizienter zu machen, indem er unerwünschte Mutationen, die durch CRISPR-basierte Laufwerke verursacht werden, sofort beseitigt."
Die neue Technologie wird zwar an der Fruchtfliege gezeigt, hat aber auch das Potenzial für eine breite Anwendung bei Insekten, Säugetieren und Pflanzen. Nach Ansicht der Forscher könnten mehrere Varianten der allelischen Antriebstechnologie mit Kombinationen von günstigen Eigenschaften in Nutzpflanzen entwickelt werden, die beispielsweise in armen Böden und trockenen Umgebungen gedeihen, um die ständig wachsende Weltbevölkerung zu ernähren.
Über Umweltanwendungen hinaus sollen allelische Antriebe die Entwicklung von Tiermodellen der nächsten Generation ermöglichen, um menschliche Krankheiten zu untersuchen und wichtige Fragen der Grundlagenforschung zu beantworten. Als Mitglied des Tata Institute for Genetics and Society (TIGS) sagt Bier, dass allelische Antriebe verwendet werden könnten, um bei den Bemühungen um den Umweltschutz zu helfen, gefährdete endemische Arten zu schützen oder die Verbreitung invasiver Arten zu stoppen.
Genantriebe und aktive Genetiksysteme werden nun für den Einsatz bei Säugetieren entwickelt. Die Wissenschaftler sagen, dass allelische Antriebe neue Laborstämme von Tiermodellen menschlicher Krankheiten beschleunigen könnten, die bei der Entwicklung neuer Heilmittel helfen.
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