Wyeth: EMEA erteilt Zulassungserweiterung für Temsirolimus beim fortgeschrittenen Mantelzell-Lymphom
mTOR-Inhibitor verlängert progressionsfreies Überleben signifikant
Erstmals steht für die Behandlung eines Lymphoms mit Temsirolimus (Torisel®) das Therapieprinzip der mTOR-Inhibition zur Verfügung. Die europäische Kommission erteilte für den Wirkstoff am 21. August 2009 die Zulassungserweiterung zur Behandlung des rezidivierten und/oder refraktären Mantelzell-Lymphoms (MCL). Dies ist die erste grundlegende Erweiterung des therapeutischen Spektrums seit der Zulassung monoklonaler Antikörper im Jahr 1998. In der randomisierten Phase-III-Studie zum MCL konnte Temsirolimus das progressionsfreie Überleben der vorbehandelten Patienten statistisch und klinisch signifikant mehr als verdoppeln.
In die zulassungsrelevante dreiarmige, multizentrische, offene Phase-III-Studie wurden 162 Patienten randomisiert (Arm 1 und 2 n = 54, Arm 3 n = 53), bei denen bereits alle Therapiealternativen ausgeschöpft waren. Die Studienteilnehmer waren mit zwei bis sieben Therapien vorbehandelt und etwa 32 Prozent hatten bereits eine Stammzellentransplantation erhalten.
Zwei Patientengruppen erhielten Temsirolimus zunächst als wöchentliche Induktionstherapie über drei Wochen mit 175 mg, gefolgt von entweder 75 mg (Arm 1) oder 25 mg (Arm 2) Temsirolimus wöchentlich. Zur Behandlung der Teilnehmer in der Kontrollgruppe (Arm 3) wählten die behandelnden Ärzte eine Chemotherapie aus vorgegebenen Monotherapien aus, am häufigsten Gemcitabin i.v. (42 Prozent der Patienten) oder Fludarabin i.v. (26 Prozent).
Signifikante Verbesserung von progressionsfreiem Überleben und Ansprechrate
Das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten konnte mit 4,8 Monaten in Arm 1 gegenüber 1,9 Monaten in Arm 3 hochsignifikant verlängert werden (primärer Endpunkt, p = 0,0009). Dieser Vorteil zeigte sich unabhängig von Alter, Karnofsky-Status, Anzahl der Vortherapien und MCL-Variante, wobei der Unterschied zum Kontrollarm sich noch deutlicher bei den zuvor weniger vorbehandelten Patienten zeigte. Die objektive Ansprechrate wurde von median zwei Prozent auf 22 Prozent ebenfalls hochsignifikant erhöht (p = 0.0019). Auch ein längeres medianes Gesamtüberleben war in der hochdosierten Temsirolimus-Gruppe (175/75 mg) gegenüber dem Kontrollarm mit 12,8 vs. 9,7 Monaten im Trend deutlich erkennbar.
Günstiges Sicherheitsprofil unter Temsirolimus-Therapie
Insgesamt waren die unerwünschten Ereignisse klinisch gut beherrschbar. Die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4, die sehr häufig (größer gleich 10 Prozent) vorkamen, waren: Thrombozytopenie (59 Prozent), Anämie (20 Prozent), Neutropenie (15 Prozent) und Asthenie (13 Prozent).
Die für das MCL geprüften Dosierungen des mTOR-Inhibitors basieren auf den Ergebnissen einer Dosisfindungsstudie und unterscheiden sich grundlegend von der Anwendung beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom, für das die Empfehlung bei 25 mg Temsirolimus pro Woche liegt. Die Rationale für die gute Wirksamkeit von Temsirolimus in der Dosierung 175/75 mg beim fortgeschrittenen Mantelzell-Lymphom ergibt sich durch die Pathophysiologie des seltenen Lymphoms: Das MCL ist durch die Chromosomentranslokation t(11;14) q(13;32) gekennzeichnet, die zu einer Überexpression von Cyclin D1 führt, einem zentralen Protein der Zellzyklusprogression. Durch den Einsatz von Temsirolimus wird mTOR inhibiert und dadurch weniger Cyclin D1 produziert.
„Orphan Drug“ Temsirolimus in zwei Indikationen erfolgreich
Der mTOR-Inhibitor erhielt bereits im November 2006 den Status „Orphan Drug“ für das MCL durch die Kommission der Europäischen Gemeinschaften. Ebenfalls als „Orphan Drug“ ist Torisel® seit November 2007 zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (mRCC) zugelassen. Beim Nierenzellkarzinom laufen bereits weitere Studien zur Sequenz- und Kombinationstherapie. Auch hinsichtlich des Einsatzes in der Hämatologie wird weiter geforscht. In kürzlich durchgeführten Untersuchungen in früheren Stadien des MCL sowie bei weiteren Non-Hodgkin-Lymphomen konnte eine signifikante Aktivität von Temsirolimus festgestellt werden, die nun Gegenstand weiterer klinischer Untersuchungen ist.
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