Nuovo potenziale bersaglio per la terapia del cancro colorettale
Una ricerca dimostra che una proteina frequentemente presente nell'intestino infiammato potrebbe svolgere un ruolo importante nello sviluppo del cancro
Le persone con infiammazione intestinale cronica hanno anche un rischio maggiore di sviluppare il cancro all'intestino. Tuttavia, i meccanismi esatti alla base di questo fenomeno sono ancora in gran parte sconosciuti. I ricercatori del Cluster of Excellence "Precision Medicine in Chronic Inflammation" (PMI) e dell'unità di ricerca DFG "miTarget" stanno quindi cercando di comprendere meglio questo legame. Un gruppo di ricerca di Kiel ha ora dimostrato che una proteina che si presenta con una frequenza insolita nei pazienti con infiammazione intestinale cronica è anche associata al cancro dell'intestino. Se il gene responsabile viene rimosso dalle cellule tumorali in modo che la proteina non possa più essere prodotta, la crescita del tumore viene inibita. I ricercatori, guidati dal dottor Felix Sommer dell'Istituto di Biologia Molecolare Clinica (IKMB) della Facoltà di Medicina dell'Università di Kiel (CAU) e del Centro Medico Universitario Schleswig-Holstein (UKSH), Campus di Kiel, hanno recentemente pubblicato i loro risultati sulla rivista Cancer Communications. Il lavoro è stato svolto in stretta collaborazione all'interno della PMI con i gruppi di ricerca del professor Philip Rosenstiel (IKMB), del professor Jan Rupp (UKSH Lübeck, Istituto di microbiologia medica), del professor Christoph Kaleta (Istituto di medicina sperimentale, IEM), del professor Andreas Tholey (IEM) e del professor Christoph Röcken (UKSH Kiel, Istituto di patologia).
Se l'enzima HKDC1 mancava negli esperimenti in coltura cellulare, negli organoidi e nei modelli murini, i tumori non potevano svilupparsi affatto o solo in misura molto ridotta.
AI generated /Felix Sommer Lab, Kiel University
La proteina HKDC1 influenza la crescita dei tumori nell'intestino
La proteina HKDC1 (hexokinase domain containing 1) appartiene alla famiglia delle esochinasi insieme ad altri quattro enzimi simili. Si tratta di enzimi che svolgono un ruolo particolarmente importante nel metabolismo dei carboidrati nell'organismo. Ricerche precedenti avevano già dimostrato che HKDC1 svolge un ruolo in alcuni tipi di cancro. Tuttavia, non vi erano risultati per il cancro del colon-retto. Inoltre, gli scienziati del Cluster of Excellence del PMI, guidati dal professor Rosenstiel, avevano già dimostrato che HKDC1 è upregolato nelle persone affette da malattie infiammatorie croniche intestinali. "Inoltre, sappiamo che HKDC1 si trova principalmente nell'intestino. Ci siamo quindi chiesti che cosa faccia lì e se abbia un'influenza sullo sviluppo del cancro nell'intestino", riferisce uno dei due primi autori, la dottoranda Lea Järke del gruppo di lavoro "Functional Host Microbiome Research" dell'IKMB.
Il team del dottor Felix Sommer ha quindi condotto diversi esperimenti per studiare gli effetti della rimozione del gene responsabile della produzione della proteina nelle cellule tumorali intestinali. Se il gene non è più presente, la cellula non può più produrre la proteina. Gli esperimenti sono stati condotti in coltura cellulare, in organoidi - modelli intestinali artificiali in una piastra di Petri - e in modelli murini. "Tra le altre cose, abbiamo potuto osservare che le cellule tumorali prive di HKDC1 non si dividono più senza ostacoli, diventano più sensibili ai segnali esterni che le portano alla morte e, di conseguenza, i tumori non si sviluppano affatto o si sviluppano solo in misura molto ridotta", riferisce il secondo primo autore, la dottoranda Saskia Weber-Stiehl, anch'essa del gruppo di lavoro "Functional Host Microbiome Research" dell'IKMB. Ulteriori ricerche dovranno dimostrare se i risultati possono essere trasferiti anche agli esseri umani.
Bloccare l'enzima potrebbe aiutare a contrastare l'infiammazione intestinale e il cancro dell'intestino
La produzione superiore alla media di HKDC1 nelle persone con infiammazione intestinale cronica potrebbe quindi spiegare perché questi pazienti sviluppano più frequentemente il cancro all'intestino. I risultati potrebbero essere rilevanti per una possibile terapia: sia il cancro intestinale che l'infiammazione intestinale cronica potrebbero essere influenzati se l'HKDC1 venisse bloccato, ad esempio con inibitori chimici o con interventi mirati nel microbioma. È noto che alcune terapie antitumorali dipendono dal microbioma. Ad esempio, i batteri dell'intestino producono enzimi che possono disattivare le sostanze attive dei farmaci antitumorali o renderle attive in primo luogo. Inoltre, i ricercatori di Kiel hanno già dimostrato che altri membri della famiglia delle esochinasi possono essere regolati dal microbioma. "Nel caso di HKDC1, è anche ipotizzabile che il microbioma intestinale influenzi la produzione dell'enzima. Questo è l'oggetto della nostra attuale ricerca", afferma Sommer. "A lungo termine, vorremmo scoprire se è possibile sopprimere l'esochinasi e quindi la crescita tumorale modificando il microbioma", prosegue Sommer.
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Pubblicazione originale
Lea Järke, Saskia Weber‐Stiehl, Kensuke Shima, Karlis Arturs Moors, Jerome Genth, Fenja Amrei Schuran, Lena Best, Markus Tschurtschenthaler, Burkhardt Flemer, Silke Lüschen, Christoph Röcken, Andreas Tholey, Christoph Kaleta, Jan Rupp, Philip Rosenstiel, Felix Sommer; "Deletion of epithelial HKDC1 decelerates cellular proliferation and impairs mitochondrial function of tumorous epithelial cells thereby protecting from intestinal carcinogenesis"; Cancer Communications, 2025-3-20
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