Una fonte di giovinezza molecolare per il cervello
Mini cervelli osservati invecchiare per la prima volta
Cosa succede nel cervello quando invecchiamo? E le cellule nervose possono essere ringiovanite? Alla ricerca di risposte a queste domande, un gruppo di ricerca di Innsbruck è riuscito per la prima volta a osservare l'invecchiamento di mini-cervelli.
Con l'avanzare dell'età, il nostro cervello non viene risparmiato: imparare cose nuove diventa più difficile e la memoria a volte fa cilecca. Non sempre si tratta di sintomi innocui. L'invecchiamento è un fattore di rischio per le malattie neurodegenerative come il Parkinson e l'Alzheimer, in cui le cellule nervose muoiono in modo particolarmente rapido e in gran numero. Importanti funzioni cerebrali vengono irrimediabilmente perse. Questo perché l'organismo non può sostituire i neuroni una volta morti, a differenza delle cellule della pelle, per esempio.
I ricercatori di tutto il mondo sono quindi alla ricerca di interventi che rallentino l'invecchiamento cerebrale o ne attenuino le conseguenze. Tuttavia, Frank Edenhofer, responsabile del gruppo di ricerca in Genomica, Biologia delle cellule staminali e Medicina rigenerativa dell'Università di Innsbruck, sa che la strada da percorrere è ancora lunga: "I processi molecolari che svolgono un ruolo nell'invecchiamento neuronale sono ancora in gran parte oscuri. Solo quando li avremo compresi meglio sarà possibile sviluppare terapie che contrastino le cause dell'Alzheimer e di altre malattie simili".
Processi d'invecchiamento nel "mini-cervello"
Lungo il percorso, il ricercatore di cellule staminali e il suo team hanno ottenuto un importante successo: il gruppo è riuscito a rilevare i tipici processi di invecchiamento nei cosiddetti organoidi cerebrali. Si tratta di cervelli 3D in miniatura che si avvicinano alla struttura del cervello umano più dei cervelli di topo e delle colture cellulari 2D. Per la prima volta è disponibile un modello di tessuto umano che consente di osservare l'invecchiamento del cervello. "Vediamo i tipici processi degenerativi: danni ossidativi e altri danni legati all'età al DNA e riduzione dell'attività mitocondriale", riferisce Edenhofer.
Anche l'"erosione epigenetica" è notevole, secondo il biologo delle cellule staminali: "I marcatori epigenetici conferiscono alle cellule la loro identità. Abbiamo visto che questi marcatori vengono gradualmente persi. Di conseguenza, i neuroni colpiti 'dimenticano' ciò che sono e smettono di funzionare". Questa osservazione sottolinea l'importanza dei cambiamenti epigenetici nel contesto dell'invecchiamento.
Premiato l'approccio creativo alla ricerca
Il team di ricerca ha recentemente presentato i promettenti risultati per la pubblicazione - una prima ricompensa per le numerose sfide: "Far invecchiare gli organoidi è stato difficile. Essendo prodotti da cellule staminali, sono in un programma di sviluppo 'giovane'", spiega Frank Edenhofer. "Abbiamo quindi dovuto forzare le cellule a esprimere una proteina chiamata progerina, che induce l'invecchiamento. Ci sono voluti molti tentativi". Negli esseri umani, la progerina scatena la sindrome di Hutchinson-Gilford, che porta a un invecchiamento estremamente precoce.
Gli sforzi sono stati ripagati: una volta stabilito, il modello organoide è ora il punto di partenza per studi successivi che miglioreranno la nostra comprensione dell'invecchiamento neuronale. Il team spera di identificare nuovi geni che svolgano un ruolo in questo processo. Il profilo delle attività geniche degli organoidi ha già dato indicazioni in tal senso: "Stiamo osservando alcuni geni inaspettati che non sono ancora stati descritti nel contesto dell'invecchiamento cerebrale", afferma Edenhofer.
Obiettivo: una cura a base di cellule fresche per il cervello
Edenhofer si concentra anche su un argomento controverso nella ricerca sulla longevità: "Se possiamo invecchiare artificialmente le cellule, possiamo anche ringiovanirle?". Il biologo si riferisce all'idea di sospendere il programma di sviluppo delle cellule: I neuroni vecchi e differenziati verrebbero così riprogrammati in cellule staminali cerebrali, dando al tessuto cerebrale la capacità di rinnovarsi. Il team di ricerca sta ora compiendo i primi passi verso questo importante obiettivo, come riferisce Edenhofer: "Stiamo utilizzando un cocktail di geni che sappiamo essere in grado di riprogrammare le cellule nei topi. Abbiamo le prime indicazioni che questo 'cocktail di ringiovanimento' inverte l'erosione epigenetica dei neuroni".
Edenhofer ritiene che ci vorrà molto tempo prima che una cura ringiovanente per il cervello sia disponibile come farmaco. Edenhofer ha una visione critica dell'idea dell'invecchiamento come malattia: "C'è una grande differenza tra i segni normali e patologici dell'invecchiamento". Uno degli obiettivi degli scienziati è curare questi ultimi, ma anche ritardare il normale invecchiamento attraverso misure preventive mirate. "Forse un giorno sarà possibile sostenere in modo specifico la prevenzione con i farmaci. La nostra ricerca ci aiuta a capire come il nostro comportamento quotidiano - ad esempio la dieta e l'esercizio fisico - influenzi l'epigenetica e la forma fisica mitocondriale". Per il momento, la migliore "fonte di giovinezza" rimane uno stile di vita attivo, in modo che il nostro cervello invecchi nel modo più sano possibile.
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Pubblicazione originale
Angeliki Spathopoulou, Martina Podlesnic, Laura De Gaetano, Elena Marie Kirsch, Marcel Tisch, Francesca Finotello, Ludwig Aigner, Katharina Günther, Frank Edenhofer; "Single-cell Profiling of Reprogrammed Human Neural Stem Cells Unveils High Similarity to Neural Progenitors in the Developing Central Nervous System"; Stem Cell Reviews and Reports, Volume 20, 2024-3-22
Julianne Beirute-Herrera, Beatriz López-Amo Calvo, Frank Edenhofer, Christopher Esk; "The promise of genetic screens in human in vitro brain models"; Biological Chemistry, Volume 405, 2023-9-12
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