Un peptide di design per combattere l'insufficienza miocardica acuta
Gli approcci sono attualmente in fase di preparazione da parte di una start-up per la sperimentazione clinica
Ricercatori dell'Università di Heidelberg, dell'Ospedale Universitario di Heidelberg (UKHD) e dell'Istituto di Studi Teorici di Heidelberg (HITS) hanno sviluppato un peptide sintetico basato sulla proteina naturale S100A1, un "carburante" quasi universale per i cuori indeboliti. I ricercatori hanno combinato metodi computerizzati e studi di laboratorio per studiare l'effetto terapeutico della cosiddetta molecola peptidica S100A1ct. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista scientifica "Circulation".
La proteina S100A1 è prodotta nelle cellule del muscolo cardiaco ed è un importante elemento di controllo della funzione cardiaca: regola la funzione di pompaggio del cuore, stabilizza il ritmo cardiaco, assicura un adeguato apporto energetico e protegge da una crescita anomala del muscolo cardiaco, ad esempio dopo un infarto. Per un futuro uso terapeutico, gli scienziati della Facoltà di Medicina di Heidelberg e delle Facoltà di Ingegneria e Bioscienze dell'Università di Heidelberg hanno sviluppato una versione sintetica della proteina. A tal fine, hanno combinato la modellazione computerizzata della proteina con studi di efficacia su cellule di muscolo cardiaco e animali. Questo approccio ha portato passo dopo passo a un farmaco proteico ottimizzato che potrebbe aprire nuove opzioni di trattamento per l'insufficienza cardiaca acuta.
Il gruppo di ricerca guidato dalla dottoressa Julia Ritterhoff e dal professor Patrick Most, capo della sezione di Cardiologia Molecolare e Traslazionale del Dipartimento di Cardiologia, Angiologia e Pneumologia dell'UKHD, lavora sulla proteina S100A1 da oltre 20 anni. Il team ha chiarito numerose funzioni della proteina nel sistema cardiovascolare e ha già sviluppato metodi di terapia genica per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica su questa base. Questi approcci sono attualmente in fase di preparazione per la sperimentazione clinica da parte di una start-up nata dall'Università di Heidelberg e dall'UKHD.
Parte della proteina naturale come principio attivo contro l'insufficienza cardiaca acuta
L'ampio lavoro preliminare ha dimostrato che solo una sezione specifica della proteina è responsabile dell'effetto terapeutico di S100A1 nel muscolo cardiaco. "Questa scoperta ha fatto nascere l'idea di utilizzare come agente terapeutico solo la parte presumibilmente attiva della proteina S100A1", spiega il dottor Ritterhoff. Questo breve frammento di proteina, noto come peptide, può essere prodotto sinteticamente e somministrato per via endovenosa, ottenendo un effetto terapeutico immediato. Un simile concetto terapeutico, che può essere utilizzato per regolare la funzione cardiaca in modo molto preciso attraverso il dosaggio appropriato, sarebbe concepibile nel trattamento medico intensivo dell'insufficienza cardiaca acuta, ad esempio. Al contrario, la terapia genica di cui sopra è rivolta all'insufficienza cardiaca cronica.
La progettazione di farmaci traslazionali e basati sulla struttura è stata resa possibile dalla collaborazione con il gruppo "Modellazione molecolare e cellulare" diretto dalla professoressa Rebecca Wade presso l'HITS e il Centro di biologia molecolare (ZMBH) dell'Università di Heidelberg. L'approccio è stato quello di combinare esperimenti su cellule di muscolo cardiaco e animali con la modellazione molecolare computazionale. "Il nostro laboratorio ha sviluppato una pipeline di modellazione computazionale personalizzata per questo progetto, per modellare la struttura molecolare del peptide e le sue interazioni con altri effettori molecolari nelle cellule cardiache malate. Ciò ha rivelato come dovevano essere progettati gli esperimenti successivi per indagare in modo specifico i meccanismi d'azione molecolare di S100A1ct. In questo modo, i punti di forza della modellazione computerizzata e l'esperienza sperimentale dei laboratori del Dr. Ritterhoff e del Prof. Most si sono integrati in modo molto efficace", afferma il Prof. Wade.
Sicuro e terapeuticamente efficace in modelli preclinici di insufficienza cardiaca
Utilizzando questo approccio, i due team hanno sviluppato la struttura di base del nuovo peptide e previsto le sue possibili interazioni con altre proteine nelle cellule del muscolo cardiaco. In una serie di test su modelli molecolari e cellulari e in esperimenti sugli animali, il nuovo peptide di design si è dimostrato sicuro ed efficace nell'invertire l'insufficienza cardiaca acuta. "La particolarità del meccanismo d'azione di S100A1ct è che aumenta la funzione cardiaca e allo stesso tempo protegge da gravi aritmie cardiache. Sebbene i farmaci attualmente disponibili per il trattamento acuto nelle unità di terapia intensiva aumentino temporaneamente il volume di pompaggio del cuore, possono avere effetti negativi sul ritmo cardiaco", spiega il Prof. Most. "Riteniamo quindi che il peptide S100A1ct rappresenti un importante progresso e sia particolarmente adatto alla somministrazione per via endovenosa nei casi di declino acuto della funzione cardiaca, come può accadere dopo un grave infarto o una miocardite". Prima di poter essere utilizzato in clinica, sono ancora necessari test approfonditi per valutarne la sicurezza.
L'iniziativa "Informatics for Life (I4L)", sponsorizzata dalla Fondazione Klaus Tschira, ha fornito il quadro per il successo della collaborazione. Il progetto ha ricevuto un ulteriore sostegno finanziario dal Centro tedesco per la ricerca cardiovascolare (DZHK) con il finanziamento di progetti traslazionali dal programma "Studi preclinici di conferma" del Ministero federale dell'Istruzione e della Ricerca. I partner della cooperazione sono stati i team del Center for Translational Medicine della Temple University, Philadelphia, USA, del Dipartimento di Cardiochirurgia dell'Università della Pennsylvania, USA, dell'Ospedale Universitario di Essen e del Dipartimento di Farmacologia Clinica e Farmacoepidemiologia dell'UKHD. I team stanno ora cercando una collaborazione con l'industria biofarmaceutica per portare il peptide all'applicazione clinica.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Tedesco può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Dorothea Kehr, Julia Ritterhoff, Manuel Glaser, Lukas Jarosch, Rafael E. Salazar, Kristin Spaich, Karl Varadi, Jennifer Birkenstock, ... Andreas Jungmann, Cornelius Busch, Paul J. Mather, Arjang Ruhparwar, Martin Busch, Mirko Völkers, Rebecca C. Wade, Patrick Most; "S100A1ct: A Synthetic Peptide Derived From S100A1 Protein Improves Cardiac Performance and Survival in Preclinical Heart Failure Models"; Circulation, 2024-11-21
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