Immunoterapia contro il cancro: come gli anticorpi terapeutici svolgono il loro compito
Sviluppato un nuovo metodo microscopico a super-risoluzione
Una nuova visione delle cellule tumorali: Grazie a un metodo innovativo di microscopia a super-risoluzione, un gruppo di ricerca dell'Università di Würzburg ha osservato per la prima volta con risoluzione molecolare in 3D come gli anticorpi terapeutici attaccano e alterano le cellule B, inducendone la distruzione. La rivista "Science" presenta il nuovo tipo di visualizzazione molecolare in 3D delle interazioni anticorpo-cellula. La visualizzazione dell'interazione molecolare tra anticorpo e cellula tumorale apre nuove strade per migliorare le immunoterapie contro il cancro.
Modalità d'azione del nuovo metodo di microscopia LLS-TDI-DNA-PAINT. In alto a destra, l'anticorpo RTX è stato visualizzato su una cellula Raij-B: è facile vedere come lega le molecole di CD20 nella membrana. In basso a destra: l'aspetto a forma di riccio di una cellula Raji B vivente dopo il legame dell'anticorpo. Anche la proteina di superficie CD45, distribuita in modo omogeneo sulla superficie cellulare, è etichettata in verde.
Arindam Ghosh / Universität Würzburg
Nei tumori del sangue, come la leucemia linfocitica cronica, sono le cellule B del sistema immunitario a moltiplicarsi in modo incontrollato. Una forma di terapia consiste nell'etichettare la proteina CD20 sulla superficie delle cellule B con anticorpi personalizzati. Questo innesca una catena di reazioni immunologiche che porta alla distruzione delle cellule tumorali.
Tali anticorpi immunoterapeutici sono utilizzati da 30 anni contro le malattie tumorali. "Sebbene sia fondamentale per il successo della terapia, conosciamo ancora pochi dettagli su come gli anticorpi si legano al CD20 e su come avvengono le reazioni successive", spiega il professor Markus Sauer del Biocentre della Julius-Maximilians-Universität (JMU) di Würzburg in Baviera, Germania.
Rintracciare l'efficacia degli anticorpi
Ora la situazione potrebbe cambiare: Un team guidato dal biofisico della JMU ha sviluppato un nuovo metodo microscopico a super-risoluzione. Per la prima volta è possibile studiare le interazioni degli anticorpi terapeutici con le molecole bersaglio sulle cellule tumorali in 3D con una risoluzione molecolare.
"Ora possiamo osservare l'efficacia degli anticorpi e contribuire così allo sviluppo di terapie migliori", spiega Markus Sauer.
Il nuovo metodo microscopico si chiama LLS-TDI-DNA-PAINT. Nella rivista scientifica Science, il primo autore, il dottor Arindam Ghosh, e un team del dipartimento di Markus Sauer descrivono il funzionamento della nuova tecnologia e i risultati già ottenuti con essa. Allo studio hanno partecipato anche il dottor Thomas Nerreter e il professor Martin Kortüm della Clinica Medica II dell'Ospedale Universitario di Würzburg.
Le cellule B assumono la forma di un riccio
Il team di ricerca di Würzburg ha condotto i primi studi utilizzando il nuovo metodo di microscopia su cellule B Raji fisse e vive. Questa linea cellulare proviene dal linfoma di Burkitt di un paziente ed è spesso utilizzata nella ricerca sul cancro. I ricercatori le hanno messe in contatto con uno dei quattro anticorpi terapeutici RTX, OFA, OBZ e 2H7.
Tutti e quattro gli anticorpi collegano le molecole CD20 nella membrana cellulare, dando luogo a forti accumuli localizzati. Questo attiva il cosiddetto sistema del complemento e dà inizio all'uccisione delle cellule da parte del sistema immunitario. In contrasto con l'attuale classificazione degli anticorpi terapeutici, i risultati dimostrano che il concatenamento delle molecole CD20 avviene indipendentemente dall'appartenenza degli anticorpi al tipo I o II.
Gli esperimenti dimostrano inoltre che tutti e quattro gli anticorpi legano sempre più spesso le molecole CD20 che si trovano in siti specifici della membrana - su sporgenze della membrana lunghe un micrometro chiamate "microvilli". Allo stesso tempo, il legame degli anticorpi terapeutici polarizza la cellula B e i microvilli estesi si stabilizzano. Di conseguenza, le cellule B assumono una sorta di forma a riccio, poiché le sporgenze della membrana si trovano solo su un lato della cellula.
Cosa succede dopo
Cosa succederà in seguito? "La precedente classificazione degli anticorpi terapeutici in tipi I e II non può più essere mantenuta", afferma il dottor Arindam Ghosh. Finora la ricerca ha ipotizzato che gli anticorpi terapeutici di tipo I avessero un meccanismo d'azione diverso da quello degli anticorpi di tipo II. Tuttavia, gli studi di Würzburg lo smentiscono.
"La forma a riccio fa apparire le cellule B come se volessero formare una sinapsi immunologica con un'altra cellula", spiega il ricercatore della JMU. È ipotizzabile che le cellule B trattate attivino in questo modo i macrofagi e le cellule natural killer del sistema immunitario. Il team di ricerca vuole ora chiarire se questa ipotesi è corretta con ulteriori studi.
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