Rivoluzionare la terapia del cancro attraverso la progettazione di proteine

Panoramica

• Contesto della malattia: i tumori, le malattie autoimmuni e le malattie infiammatorie sono tutti associati a una disregolazione della segnalazione dei recettori delle citochine di tipo 1, il che li rende importanti bersagli per approcci terapeutici.
• Strategia: lo sviluppo di antagonisti o inibitori di questi recettori è un metodo promettente per il trattamento di tumori, malattie autoimmuni e infiammatorie.
• Innovazione nella progettazione delle proteine: per produrre varianti proteiche stabili e non attivanti che bloccano efficacemente la segnalazione dei recettori, il team di ricerca ha utilizzato approcci di progettazione delle proteine all'avanguardia. Gli elementi della strategia di progettazione:
  • Struttura proteica semplificata: alterando il ripiegamento delle proteine di segnalazione, i ricercatori sono riusciti a produrre molecole leganti più semplici e più piccole, più facili da produrre e gestire. Ciò è stato dimostrato utilizzando tre diversi recettori (G-CSFR, GP-130 e TPOR).
  • Migliore stabilità: le proteine sono state ingegnerizzate per avere una stabilità sia strutturale che funzionale, garantendo una funzionalità prolungata.
  • Migliore affinità di legame: gli antagonisti del G-CSFR di nuova concezione sono riusciti a superare il ligando originale legandosi con maggiore affinità.
  • Attacco di due siti di legame a una singola molecola: Gli antagonisti sviluppati dimerizzano le subunità del recettore in un orientamento sfavorevole (non di segnalazione), separando le parti intracellulari del recettore.
• Potenziale terapeutico: migliorando i risultati del trattamento e riducendo gli effetti collaterali, questa ricerca potrebbe portare a nuove opzioni terapeutiche per le malattie autoinfiammatorie e la leucemia.

Nel complesso, i risultati di questo studio potrebbero far progredire in modo significativo lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche per la leucemia e le malattie autoinfiammatorie, riducendo al minimo gli effetti collaterali e migliorando i risultati del trattamento e la qualità della vita dei pazienti.

Sviluppo di antagonisti proteici

Un importante passo avanti nella ricerca sul cancro: un team di scienziati dell'Istituto Max Planck di Biologia di Tubinga, dell'Ospedale Universitario di Tubinga e dell'Università di Osnabrück è riuscito a sviluppare antagonisti proteici che bloccano selettivamente il recettore G-CSFR, associato allo sviluppo di diversi tipi di cancro del sangue, tra cui la leucemia mieloide acuta. Questo metodo innovativo dà nuove speranze ai pazienti e alle loro famiglie, aumentando l'efficacia delle terapie antitumorali e riducendo i potenziali effetti collaterali.

Una risposta immunitaria sana dipende dalla formazione e dalla funzione dei globuli bianchi, che sono regolati principalmente dal G-CSFR. D'altra parte, l'iperattività di questo recettore può portare a una proliferazione cellulare incontrollata e allo sviluppo del cancro. La mancanza di specificità di molti farmaci attuali porta a effetti collaterali sistemici che possono compromettere significativamente la qualità di vita del paziente. Per risolvere questo problema, gli antagonisti recentemente sviluppati offrono un metodo mirato per bloccare la segnalazione del G-CSFR.

"Di particolare interesse è la sensibilità dell'attività del recettore alla sua geometria di associazione, dove il controllo della geometria può sbloccare uno spettro di risultati di segnalazione", ha spiegato il dottor Mohammad ElGamacy, ricercatore principale e leader del gruppo di ricerca presso l'Ospedale Universitario di Tubinga.

Per generare antagonisti del G-CSFR stabili e ad alta affinità che superano il ligando nativo, il team di ricerca ha utilizzato un'impalcatura proteica progettata de novo per generare proteine di legame bivalenti. I progetti risultanti legano più strettamente il recettore e impediscono la sua dimerizzazione in una configurazione di segnalazione nelle membrane cellulari. Questo approccio consente agli antagonisti di bloccare efficacemente il recettore e di ottenere una migliore stabilità termica e proteolitica, che li qualifica per l'uso terapeutico. I risultati hanno dimostrato il potenziale di questi antagonisti come nuova classe di terapie mirate, dimostrando che possono ridurre drasticamente la crescita delle cellule leucemiche in ambienti di laboratorio.

Le prossime tappe della ricerca e dello sviluppo

L'importanza di questa scoperta va oltre il trattamento della leucemia. Gli antagonisti sviluppati potrebbero essere utilizzati anche in altre patologie caratterizzate da una disregolazione del G-CSFR, tra cui varie malattie autoimmuni e infiammatorie. Il team di ricerca si sta concentrando sulla conduzione di ulteriori studi preclinici per valutare la sicurezza e l'efficacia di questi antagonisti in vivo e per condurre studi clinici nel prossimo futuro.

In sintesi, questo lavoro innovativo rappresenta un significativo passo avanti nella ricerca di terapie antitumorali più efficaci e mirate. Sfruttando il potere della progettazione delle proteine, i ricercatori stanno aprendo la strada a trattamenti innovativi che potrebbero migliorare i risultati per i pazienti affetti da leucemia e altre malattie correlate. La possibilità di personalizzare la medicina in base ai profili individuali dei pazienti sottolinea ulteriormente l'importanza di questa ricerca, che mira a fornire soluzioni su misura alle sfide uniche che queste malattie complesse presentano.