Scoperta: per la prima volta mini tumori coltivati da cellule tumorali circolanti
Nuovi approcci contro la metastatizzazione del cancro al seno
Le cellule tumorali che circolano nel sangue sono le "cellule germinali" delle metastasi del cancro al seno. Sono molto rare e in precedenza non potevano essere propagate in piastre di coltura, il che rendeva difficile la ricerca sulla resistenza alle terapie. Un team del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), dell'Istituto per le cellule staminali di Heidelberg HI-STEM e dell'NCT di Heidelberg è riuscito per la prima volta a coltivare organoidi tumorali stabili direttamente da campioni di sangue di pazienti affette da cancro al seno. Utilizzando questi mini-tumori, i ricercatori sono riusciti a decifrare una via di segnalazione molecolare che garantisce la sopravvivenza delle cellule tumorali e la resistenza alla terapia. Grazie a queste conoscenze, i ricercatori hanno potuto sviluppare un approccio per eliminare in modo specifico le cellule tumorali in esperimenti di laboratorio.
Le metastasi sono le pericolose propaggini dei tumori che si diffondono in organi vitali come il fegato, i polmoni o il cervello e sono solitamente difficili da trattare. Anche se la prognosi per le pazienti affette da tumore al seno è migliorata in modo significativo negli ultimi decenni, il tumore al seno metastatico rappresenta ancora una sfida importante, poiché le metastasi spesso rispondono solo temporaneamente al trattamento.
Le metastasi del tumore al seno sono innescate da cellule tumorali che si staccano dal tumore primario e migrano verso altri organi attraverso il flusso sanguigno. Queste cellule tumorali circolanti (CTC) sono estremamente rare e si nascondono tra i miliardi di cellule del sangue che circolano nei vasi sanguigni.
Andreas Trumpp, capo dipartimento del DKFZ e direttore di HI-STEM, aveva già dimostrato diversi anni fa che solo alcune delle cellule tumorali circolanti sono in grado di formare una nuova metastasi in un altro organo. Queste "cellule germinali" delle metastasi, per lo più resistenti alle terapie, sono molto rare, difficili da isolare e finora è stato impossibile moltiplicarle in laboratorio. "Ciò rende difficile sviluppare nuove terapie mirate che attacchino direttamente le cellule che causano le metastasi. Tuttavia, se riuscissimo a capire come queste cellule sopravvivono alla terapia iniziale e cosa guida la loro crescita, potremmo combattere alla radice la formazione delle metastasi del cancro al seno e forse un giorno anche prevenirle del tutto", spiega il primo autore del lavoro, Roberto Würth del dipartimento di ricerca di Trumpp.
Andreas Trumpp e il suo team sono riusciti per la prima volta al mondo a moltiplicare le CTC da campioni di sangue di pazienti affetti da cancro al seno e a farle crescere come organoidi tumorali stabili nel piatto di coltura. Finora, ciò richiedeva sempre un diversivo, ossia la complessa e lunga propagazione delle CTC in topi immunodeficienti. Per capire come le cellule tumorali diventano resistenti alle terapie, i ricercatori hanno bisogno di materiale tumorale proveniente da punti diversi del decorso della malattia. A differenza della rimozione chirurgica di campioni di tessuto (biopsia), i campioni di sangue sono semplici e possono essere prelevati ripetutamente.
I mini-tumori tridimensionali e specifici per il paziente possono essere coltivati da campioni di sangue più volte durante il decorso della malattia e sono ideali per studiare i meccanismi molecolari che consentono ai tumori di sopravvivere nonostante la terapia. Anche i test preclinici sull'efficacia dei farmaci antitumorali già disponibili possono essere condotti rapidamente e su larga scala sugli organoidi nel piatto di coltura.
Lo studio di registro clinico CATCH (ClinicalTrials.gov ID: NCT05652569) presso l'NCT di Heidelberg analizza la diversità genetica delle cellule tumorali nelle pazienti con cancro al seno. Grazie al successo della coltivazione degli organoidi, il gruppo di ricerca interdisciplinare di Trumpp, in stretta collaborazione con lo studio CATCH, è stato in grado di identificare una via di segnalazione chiave che assicura la crescita e la sopravvivenza delle CTC del cancro al seno nel sangue. La proteina NRG1 (neuregulina 1) agisce come un "carburante" vitale. Si lega al recettore HER3 delle cellule tumorali e, insieme al recettore HER2, attiva le vie di segnalazione che garantiscono la crescita e la sopravvivenza delle cellule. L'aspetto interessante è che anche se questo carburante si esaurisce o i recettori vengono bloccati dai farmaci, le cellule trovano nuovi trucchi. Una via di segnalazione alternativa, controllata dal recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1), interviene e assicura la crescita e la sopravvivenza.
"Con l'aiuto di questi 'bypass', i tumori reagiscono alle influenze esterne, per esempio alle terapie mirate contro HER2. Si tratta di un meccanismo cruciale nello sviluppo della resistenza alla terapia", spiega Roberto Würth. Ma ci sono vie d'uscita: utilizzando organoidi, i ricercatori hanno dimostrato che un blocco combinato di entrambe le vie di segnalazione (NRG1-HER2/3 e FGFR) può bloccare efficacemente la proliferazione delle cellule tumorali e indurre la morte cellulare.
Andreas Trumpp riassume: "La possibilità di coltivare in laboratorio le CTC prelevate dal sangue di pazienti affette da cancro al seno in tempi diversi come organoidi tumorali rappresenta una svolta decisiva. In questo modo è molto più facile studiare come le cellule tumorali diventano resistenti alle terapie. Su questa base, possiamo sviluppare nuovi trattamenti che possano anche uccidere in modo specifico le cellule tumorali resistenti. Un altro approccio ipotizzabile è quello di adattare le terapie esistenti in modo da ridurre o addirittura prevenire lo sviluppo di resistenza e metastasi fin dall'inizio. Poiché gli organoidi sono specifici per ogni paziente, il metodo è adatto per identificare o sviluppare terapie personalizzate che si adattino in modo ottimale alla singola malattia". Prima che il metodo possa essere utilizzato per il trattamento delle pazienti affette da cancro al seno, dovrà essere sperimentato in studi clinici.
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Pubblicazione originale
Roberto Würth, Elisa Donato, Laura L. Michel, Massimo Saini, Lisa Becker, Tasneem Cheytan, Daria Doncevic, Tobias Messmer, Ewgenija Gutjahr, Rebecca Weber, Corinna Klein, Hamed Alborzinia, Umut Yildiz, Vanessa Vogel, ... Holger Sültmann, Carl Herrmann, Verena Thewes, Peter Lichter, Andreas Schneeweiss, Martin R. Sprick, Andreas Trumpp; "Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1–HER3 signaling"; Nature Cancer, 2025-1-3
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