Nouvelle approche de la lutte contre le cancer : un piège énergétique pour les cellules tumorales
Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies hautement spécifiques qui ciblent les faiblesses du métabolisme du cancer tout en épargnant les cellules saines
La glycolyse est une voie importante de dégradation des sucres dont dépendent notamment les cellules cancéreuses. Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) viennent de montrer que les cellules cancéreuses du foie chez la souris et l'homme dépendent d'une enzyme clé de la glycolyse, l'aldolase A. Lorsqu'elle est désactivée, la glycolyse passe d'un processus de production d'énergie à un processus de consommation d'énergie. Il en résulte un déficit énergétique massif auquel la cellule ne peut échapper en passant à d'autres voies métaboliques et, en fin de compte, un ralentissement de la croissance des tumeurs chez la souris.
La glycolyse est une voie métabolique centrale par laquelle les cellules obtiennent de l'énergie à partir du sucre. On a longtemps pensé que les cellules cancéreuses, en particulier, dépendaient de l'énergie obtenue par la glycolyse, un phénomène connu sous le nom d'"effet Warburg". Aujourd'hui, nous savons que les cellules cancéreuses peuvent utiliser les sources d'énergie de manière plus souple qu'on ne le pensait. Même lorsque la glycolyse est bloquée, elles survivent en obtenant leur énergie par la chaîne respiratoire.
Les résultats publiés par Almut Schulze et ses collègues du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) sont donc d'autant plus surprenants : lorsque les chercheurs ont bloqué l'enzyme aldolase A, qui catalyse une étape importante de la glycolyse, les cellules cancéreuses du foie ont subi un "stress énergétique" et ont cessé leur activité de division. L'équipe a démontré ce phénomène à la fois dans les cellules cancéreuses du foie de souris et dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses humaines.
Cependant, lorsque les chercheurs ont bloqué une étape "antérieure" de la glycolyse, l'enzyme glucose-6-phosphate isomérase, cela n'a eu aucun effet sur la croissance des cellules cancéreuses. "L'enzyme glycolytique aldolase est essentielle pour les cellules cancéreuses du foie, bien que la voie glycolytique elle-même soit apparemment inutile", résume Almut Schulze, expert en métabolisme.
À première vue, le résultat semble surprenant, puisque le blocage de l'enzyme inhibe la voie de dégradation des sucres dans les deux cas. Cependant, un examen plus approfondi des étapes biochimiques de la glycolyse permet d'y voir plus clair : la voie métabolique, qui comprend de nombreuses réactions, est divisée en deux parties. Tout d'abord, la cellule doit investir de l'énergie pour générer le fructose-bisphosphate, un intermédiaire hautement énergétique.
L'énergie dans un piège
C'est là que l'aldolase A intervient. Si elle est désactivée, le fructose bisphosphate s'accumule dans la cellule et l'énergie qu'il contient reste inutilisée, piégée. La cellule ne peut pas récolter le bénéfice énergétique des étapes qui devraient normalement suivre. La glycolyse est passée d'un processus producteur d'énergie à un processus consommateur d'énergie. De plus, le manque d'énergie stimule davantage la production de fructose bisphosphate, créant ainsi un cercle vicieux.
Tôt ou tard, la consommation d'énergie dépasse la production d'énergie. Dans les cellules cancéreuses du foie, il en résulte un déficit énergétique massif, le cycle cellulaire est arrêté et la croissance de la tumeur est inhibée. L'équipe a également démontré ce phénomène chez des souris porteuses d'un cancer du foie : si l'Aldolase A des animaux était génétiquement désactivée, la croissance du cancer était réduite et les souris survivaient beaucoup plus longtemps.
"En désactivant l'Aldolase A, nous pouvons surmonter la plasticité métabolique des cellules cancéreuses. Non seulement nous bloquons la production d'énergie par la glycolyse, mais nous empêchons également la cellule de passer à d'autres voies métaboliques, car l'énergie est piégée dans le fructose bisphosphate. L'inhibition ciblée de l'aldolase A pourrait donc constituer une stratégie prometteuse pour lutter contre les cellules cancéreuses", explique Marteinn Snaebjornsson du DKFZ, premier auteur de la publication. Cependant, le seul inhibiteur de l'aldolase A actuellement disponible n'a jusqu'à présent été testé qu'expérimentalement et n'est pas autorisé en tant que médicament. L'équipe de Heidelberg teste maintenant la substance pour son potentiel dans la thérapie du cancer.
Il est important de noter qu'une réduction même légère de l'activité de l'aldolase A pourrait suffire à faire tomber les cellules cancéreuses dans le piège énergétique. "Les cellules normales devraient tolérer cette situation car elles absorbent de plus petites quantités de glucose et produisent moins de fructose bisphosphate riche en énergie. L'effet Warburg est donc un point faible des cellules cancéreuses qui les rend plus sensibles au blocage de l'aldolase A", explique Schulze, qui a dirigé l'étude.
Les résultats montrent qu'une meilleure compréhension du métabolisme des tumeurs peut permettre des approches innovantes en matière de traitement du cancer. Ils pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies hautement spécifiques qui ciblent les faiblesses du métabolisme du cancer tout en épargnant les cellules saines.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Marteinn T. Snaebjornsson, Philipp Poeller, Daria Komkova, Florian Röhrig, Lisa Schlicker, ... Ramona Rudalska, Jessica D. Schwarz, Elmar Wolf, Daniel Dauch, Ralf Steuer, Almut Schulze; "Targeting aldolase A in hepatocellular carcinoma leads to imbalanced glycolysis and energy stress due to uncontrolled FBP accumulation"; Nature Metabolism, 2025-1-20
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