Comment les forces mécaniques extrudent les cellules des tissus
Les signaux physiques comme déterminants du destin
Les tissus épithéliaux sont en interaction constante avec leur environnement. Le maintien de leur fonctionnalité nécessite un équilibre dynamique (homéostasie) et une régulation étroite du nombre de cellules. Cette régulation est assurée par des programmes d'extrusion cellulaire, un mécanisme de contrôle qui élimine les cellules indésirables ou nuisibles. Des chercheurs du Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin (MPZPM), de l'Institut Jacques Monod (CNRS, UP Cité, France) et de l'Institut Niels Bohr (Danemark) ont maintenant démontré comment les signaux physiques peuvent avoir un impact sur le destin des cellules d'extrusion, régissant leur mort ou leur survie.
Les forces intercellulaires génèrent des schémas d'extrusion distincts.
© MPL, Susanne Viezens
Les résultats récemment publiés dans "Nature Physics" pourraient ouvrir de nouvelles voies pour comprendre les propriétés des tissus dans des conditions normales et pathologiques.
Les épithéliums sont dynamiques et doivent constamment faire face au renouvellement des cellules. Par conséquent, l'élimination des cellules d'un tissu, appelée extrusion apoptotique, se produit régulièrement. Son équilibre est essentiel pour l'homéostasie de l'épithélium. Outre ce rôle dans l'homéostasie des tissus, l'extrusion cellulaire est une cause majeure des changements de forme des tissus et de la progression des tumeurs. Les mécanismes d'extrusion déterminent donc le destin des cellules, car l'expulsion de cellules mortes ou vivantes peut avoir des conséquences biologiques fondamentalement différentes. Ce phénomène est particulièrement important pour les processus de développement au cours de la formation des tissus ou des organes, et joue un rôle significatif dans le développement de maladies telles que le cancer. Malgré l'importance de l'extrusion cellulaire dans le développement et le vieillissement, ainsi que son importance pathologique dans la progression du cancer, les indices qui déterminent le destin d'une cellule extrudée étaient jusqu'à présent mal compris.
Les forces mécaniques intercellulaires déterminent le sort des cellules extrudées
Les cellules des monocouches épithéliales exercent des forces sur leurs voisines, ce qui peut déclencher le détachement des cellules et leur élimination. Alors que l'extrusion des cellules mortes est essentielle pour éliminer les cellules impropres ou indésirables, l'extrusion des cellules vivantes joue un rôle clé dans les processus de développement et est souvent liée à des réponses pathologiques. L'équipe du professeur Benoît Ladoux, chercheur principal en "mécanobiologie tissulaire" au MPZPM, en collaboration avec le professeur Amin Doostmohammadi de l'Institut Niels Bohr et le docteur René-Marc Mège de l'Institut Jacques Monod, émet l'hypothèse que les forces physiques à l'intérieur des cellules épithéliales influencent la manière dont elles sont extrudées et déterminent leur sort final.
Les scientifiques ont pu démontrer que l'intensité et la durée de la force appliquée déterminent si les cellules mortes ou vivantes sont extrudées. Ces signaux physiques sont déterminés par la force des contacts intercellulaires, les jonctions E-cadhérine. En outre, ils ont montré que les cellules sont extrudées soit de manière apicale, soit de manière basale dans le tissu, toujours en fonction des forces mécaniques intercellulaires. Les chercheurs ont également rapporté que, comme pour l'invasion cellulaire, les cellules éliminées pendant qu'elles sont vivantes peuvent être associées significativement plus souvent à une extrusion vers la partie basale.
Les équipes de Ladoux, Mege et Doostmohammadi ont combiné la modélisation physique d'assemblages cellulaires tridimensionnels avec des expériences impliquant des cellules exprimant des niveaux variables de protéines spécifiques. Ces protéines relient les cellules et servent de mécanosenseurs (à base de E-cadhérine) régulant les interactions cellule-cellule. Leurs efforts conjoints avec l'équipe du Dr Philippe Chavrier (Institut Curie) ont ainsi permis de montrer que la modification de la transmission de la force via les jonctions cellule-cellule (jonctions d'adhésion) modifie la mort cellulaire apoptotique au cours de l'extrusion. Les scientifiques ont également démontré que l'altération de la transmission de la force favorise un changement du mode d'extrusion du côté apical vers le côté basal, influençant ainsi le destin des cellules extrudées.
"Nos travaux démontrent que les différents modes d'extrusion des cellules sont attribués à des altérations dans la génération, l'exercice et la transmission des forces mécaniques au sein du tissu, ce qui entraîne des changements au niveau génétique et protéique", déclare Ladoux. "Ainsi, la transmission des forces intercellulaires régulée par la communication cellule-cellule est cruciale dans les mécanismes d'extrusion cellulaire, avec des implications potentielles pendant la morphogenèse et l'invasion des cellules cancéreuses."
"Nos travaux montrent également que la transmission de la force est régulée par la capacité des tissus épithéliaux à interagir entre eux par l'intermédiaire des jonctions d'adhérence, ce qui pourrait permettre de comprendre le rôle des jonctions d'adhérence dans différents types de tissus cancéreux", ajoutent les docteurs Lakshmi Balasubramaniam et Siavash Monfared, coauteurs de l'article.
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Publication originale
Lakshmi Balasubramaniam, Siavash Monfared, Aleksandra Ardaševa, Carine Rosse, Andreas Schoenit, Tien Dang, Chrystelle Maric, Mathieu Hautefeuille, Leyla Kocgozlu, Ranjith Chilupuri, Sushil Dubey, Elisabetta Marangoni, Bryant L. Doss, Philippe Chavrier, René-Marc Mége, Amin Doostmohammadi, Benoit Ladoux; "Dynamic forces shape the survival fate of eliminated cells"; Nature Physics, 2025-1-8
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