Nouveau mécanisme : comment les cellules cancéreuses échappent au système immunitaire
Une équipe internationale dirigée par l'université Goethe de Francfort a identifié un capteur intracellulaire qui contrôle la qualité des molécules dites CMH-I, qui aident le système immunitaire à reconnaître et à tuer les cellules nuisibles, y compris les cellules tumorales. Ce capteur veille à ce que les molécules CMH-I défectueuses restent à l'intérieur de la cellule, où elles finissent par être dégradées. Il est surprenant de constater qu'en l'absence de cette assurance qualité, davantage de molécules de CMH-I peuvent atteindre la surface des cellules cancéreuses, ce qui déclenche une réponse immunitaire plus forte contre la tumeur.
Lorsque le mécanisme de contrôle de la qualité des cellules est activé, l'IRGQ (rouge) s'accumule dans des organites cellulaires spéciaux, les lysosomes (vert). C'est également là que se produit la dégradation des molécules non fonctionnelles du CMH-I.
Dr. Lina Herhaus, Goethe-Universität Frankfurt
Il est relativement facile de déterminer l'état de santé d'une cellule : À leur surface, les cellules présentent des fragments de presque toutes les protéines qu'elles contiennent à l'intérieur. Le système immunitaire peut donc reconnaître directement si une cellule a été infectée par un virus ou si elle a été dangereusement altérée par une mutation.
D'innombrables "mâts radio" moléculaires - les molécules du CMH-I - sont responsables de la présentation de ces fragments. Ils sont assemblés à l'intérieur de la cellule, puis transportés jusqu'à la membrane, la couche lipidique qui entoure la cellule. Là, les mâts sont ancrés de manière à ce que la cargaison soit orientée vers l'extérieur et puisse être détectée par les troupes du système immunitaire qui patrouillent en permanence dans l'organisme. Si ces troupes détectent des molécules nocives présentées sur les mâts radio du CMH-I, elles tuent la cellule concernée. Il faut toutefois que les mâts eux-mêmes soient pleinement fonctionnels, faute de quoi ce mécanisme risque de ne pas fonctionner et les cellules nocives d'échapper au système immunitaire. "Nous avons découvert un capteur à l'intérieur de la cellule qui garantit que seules les molécules de CMH-I fonctionnelles sont transportées vers la membrane plasmique, tandis que les unités défectueuses sont éliminées", explique le Dr Lina Herhaus, qui a récemment mené des recherches sur ce sujet à l'Institut de biochimie II de l'Université Goethe et qui dirige maintenant un groupe de recherche indépendant au Centre Helmholtz de recherche sur les infections, basé à Braunschweig.
Les cellules produisent en permanence un grand nombre de protéines pour assurer leurs multiples fonctions. Si des erreurs se produisent au cours de ce processus, les molécules concernées sont généralement éliminées. Des récepteurs spécialisés reconnaissent les protéines défectueuses et les acheminent vers des mini-sacs à ordures, où elles sont décomposées. "Dans le cadre de notre étude, nous avons recherché des récepteurs encore inconnus et sommes tombés sur une protéine appelée IRGQ, qui est spécifiquement chargée d'assurer le contrôle de la qualité des mâts radio du CMH-I", explique Herhaus.
Les chercheurs ont utilisé l'interférence génétique pour supprimer la production d'IRGQ. Résultat : les radiomâts défectueux se sont accumulés dans les cellules, et certains d'entre eux ont été incorporés dans la membrane cellulaire, en même temps que leurs homologues fonctionnels. "On pourrait s'attendre à ce que les cellules dépourvues d'IRGQ déclenchent une réponse immunitaire plus faible. Or, ce n'est manifestement pas le cas : Après avoir analysé diverses tumeurs humaines, nous avons constaté qu'une quantité moindre d'IRGQ était associée à un meilleur taux de survie des patients atteints d'un cancer du foie", explique le professeur Ivan Đikić de l'Institut de biochimie II, qui a codirigé l'étude avec Herhaus. Les données relatives aux patients ont également été confirmées dans un modèle expérimental de cancer du foie chez la souris : Chez les animaux dépourvus d'IRGQ, le système immunitaire a attaqué les cellules tumorales de manière beaucoup plus agressive ; par conséquent, les rongeurs dépourvus d'IRGQ ont survécu beaucoup plus longtemps au cancer.
L'IRGQ pourrait représenter une structure cible pour de nouveaux médicaments, du moins pour les carcinomes hépatiques, le deuxième type de cancer le plus meurtrier au monde. "Nous avons découvert un nouveau mécanisme par lequel les cellules tumorales échappent au système immunitaire. Dans d'autres études, nous allons maintenant examiner l'influence de l'IRGQ sur d'autres types de cancer", souligne Đikić. "Nos résultats pourraient être utilisés à l'avenir pour développer de nouvelles thérapies contre le cancer du foie. Un exemple serait d'utiliser des médicaments pour cibler la dégradation de l'IRGQ et ainsi stimuler la réponse immunitaire contre le cancer."
Indépendamment de cela, le mécanisme nouvellement découvert est également passionnant pour la recherche fondamentale. "Nous voulons découvrir l'importance de l'IRGQ pour le fonctionnement du système immunitaire en général, y compris pendant les infections virales", déclare Herhaus. "Les résultats de notre étude soulèvent toute une série de questions intéressantes, dont les réponses peuvent approfondir notre compréhension des défenses immunitaires de l'organisme."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Lina Herhaus, Uxía Gestal-Mato, Vinay V. Eapen, Igor Mačinković, Henry J. Bailey, Cristian Prieto-Garcia, Mohit Misra, Anne-Claire Jacomin, Aparna Viswanathan Ammanath, Ivan Bagarić, Jolina Michaelis, Joshua Vollrath, Ramachandra M. Bhaskara, ... J. Wade Harper, Joseph D. Mancias, Ivan Dikic; "IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion"; Cell
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