Andrea Ablasser, Glen Barber et Zhijian J. Chen recevront le prix Paul Ehrlich et Ludwig Darmstaedter 2025
Le prix récompense la découverte d'une voie de signalisation fondamentale de l'immunité innée
Le médecin Andrea Ablasser, de l'École polytechnique fédérale de Lausanne, le virologue Glen Barber, de l'Ohio State University, et le biochimiste Zhijian 'James' Chen, de l'University of Texas Southwestern Medical Center, à Dallas, recevront le prix Paul Ehrlich et Ludwig Darmstaedter 2025, a annoncé le conseil scientifique de la Fondation Paul Ehrlich. Ce prix récompense la découverte par les lauréats de la voie de signalisation cGAS-STING, c'est-à-dire le système d'alarme qui se déclenche lorsque, en cas d'infection, de cancer ou de stress cellulaire, l'ADN pénètre dans le plasma d'une cellule. Le système immunitaire inné est alors immédiatement activé. Des médicaments interférant avec cette voie de signalisation sont actuellement en cours de développement.
Andrea Ablasser
Copyright: Titouan Veuillet/EPFL
Glen Barber
Copyright: Ohio State University
Zhijian J. Chen
Copyright: UT Southwestern Medical Center
Il est extrêmement dangereux que l'ADN apparaisse dans le cytoplasme d'une cellule en réponse à des intrus viraux ou à des dommages au sein de la cellule elle-même. Notre système immunitaire est alors appelé à réagir immédiatement et à prendre des mesures de défense. Les lauréats ont étudié et appris entre 2008 et 2013 la manière dont il y parvient et ont pu depuis lors l'éclaircir de manière de plus en plus complète. Ce qu'ils ont découvert, ce sont les stations et les signaux d'un système d'alarme intracellulaire sans lequel nous ne pourrions pas survivre. "La voie de signalisation cGAS-STING est un fondement de notre défense immunitaire innée qui est recherché depuis longtemps", explique le professeur Thomas Boehm, président du conseil scientifique de la Fondation Paul Ehrlich. "Grâce à leur découverte, les lauréats ont ouvert à la médecine la possibilité de traiter les infections, les cancers et les maladies inflammatoires plus efficacement qu'auparavant.
Ilya Mechnikov avait déjà signalé que les acides nucléiques tels que l'ADN pouvaient déclencher une réaction immunitaire en 1908, lorsqu'il a reçu le prix Nobel de médecine, qu'il partageait avec Paul Ehrlich. La manière dont cette réaction se déroule au niveau moléculaire et biologique n'a commencé à être clarifiée que cent ans plus tard, en 2008, lorsque Glen Barber et son équipe ont découvert une protéine, qu'il a appelée STING. Cette protéine est ancrée dans la membrane du vaste système tubulaire de la cellule, le réticulum endoplasmique (RE). Lors d'une infection par des virus à ADN, STING commande à certains gènes du noyau de la cellule de commencer immédiatement à produire des interférons. Il s'agit donc, comme son abréviation l'indique, d'un STimulator of INterferon Genes (STimulateur de gènes d'interféron). Les interférons sont distribués dans les tissus environnants et stimulent la production de phagocytes et de cellules tueuses naturelles ainsi que d'autres messagers immunitaires.
La manière dont STING a appris que l'ADN était apparu dans le cytoplasme est restée un mystère jusqu'en 2012, lorsque Zhijian "James" Chen et son équipe l'ont résolu. Avec une sophistication biochimique extraordinaire, Chen a isolé et identifié une petite molécule en forme d'anneau - la guanosine monophosphate cyclique adénosine monophosphate (cGAMP) -, composée de deux nucléotides et capable d'activer STING, et a ensuite réussi à faire de même avec l'enzyme cGAS, qui catalyse la formation de cGAMP. En 2013, Andrea Ablasser a caractérisé l'AMPc en détail et a montré que sa production et sa structure diffèrent chimiquement de celles des autres dinucléotides. Ablasser a reçu le prix Paul Ehrlich et Ludwig Darmstaedter Early Career Award 2014 pour cette réalisation.
Les découvertes des lauréats permettent de dresser le tableau général suivant : L'enzyme cGAS agit comme un capteur d'ADN dans le cytoplasme. Elle saisit les brins d'ADN. Elle peut ainsi modifier sa conformation de manière à produire la substance messagère chimiquement unique cGAMP à partir des molécules GTP et ATP, qui sont abondantes à l'intérieur de la cellule. cGAMP déclenche à son tour le transducteur STING, qui fait intervenir d'autres molécules de signalisation dans la chaîne d'alarme. La cible de ce relais est constituée par les gènes du noyau cellulaire, dont le plan prévoit la production d'interférons et d'autres messagers immunitaires.
Au cours de la dernière décennie, les trois lauréats ont cartographié de manière de plus en plus détaillée les ramifications de la voie de signalisation qu'ils ont découverte, en accordant une attention particulière au fait que le capteur cGAS ne fait pas la différence entre l'ADN étranger et l'ADN propre. C'est logique si l'on considère que l'ADN propre à la cellule ne se trouve normalement que dans le noyau cellulaire et dans les mitochondries. S'il s'infiltre dans le cytoplasme, comme c'est le cas dans les cellules cancéreuses par exemple, le cGAS doit intervenir et déclencher la défense immunitaire. Cette réaction est toutefois risquée, car elle peut entraîner des attaques immunitaires non fondées contre l'organisme, ce contre quoi nos cellules disposent de mécanismes de protection efficaces. Or, plus nous vieillissons, plus ces mécanismes sont susceptibles de s'effondrer. Cela explique l'incidence croissante des inflammations non infectieuses, également appelées inflammations stériles, qui sont à la base des maladies auto-immunes, cardiovasculaires et neurodégénératives classiques, dont la maladie de Parkinson. Les inflammations stériles sont caractérisées par une voie de signalisation cGAS-STING hyperactive.
Les substances qui inhibent cette voie de signalisation ont donc un grand potentiel thérapeutique et jouent un rôle important dans la recherche de nombreuses entreprises pharmaceutiques. Les agonistes de cette voie de signalisation ne sont pas seulement testés dans le cadre du développement de vaccins, mais également en tant que médicaments contre le cancer, et montrent de forts effets antitumoraux précliniques en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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