Une nouvelle cible médicamenteuse pour les troubles psychiatriques
Le laboratoire de Misha Kudryashev au Centre Max Delbrück a identifié un intermédiaire moléculaire d'un récepteur de sérotonine impliqué dans des maladies telles que la dépression et la schizophrénie. L'étude met en évidence une nouvelle cible thérapeutique potentielle.
Des chercheurs ont identifié une forme intermédiaire du récepteur de sérotonine 5-HT3A (bleu). Dans sa forme finale, une cinquième sous-unité est ajoutée (vert). La forme intermédiaire constitue une nouvelle cible potentielle pour les médicaments.
© Max Delbrück Center
Une nouvelle étude publiée dans "The EMBO Journal" met en évidence de nouvelles stratégies potentielles pour traiter les troubles psychiatriques et gastro-intestinaux qui ne sont pas bien pris en charge par les médicaments actuels. Bianca Introini et ses collègues du laboratoire de biologie structurale in situ du professeur Misha Kudryashev ont identifié une forme intermédiaire stable du récepteur 5-HT3A pentamérique à sérotonine - une protéine membranaire cellulaire. La capacité des chercheurs à identifier une telle structure est exceptionnelle, explique Misha Kudryashev, car les intermédiaires des protéines membranaires en cours d'assemblage sont notoirement difficiles à purifier. La forme intermédiaire pourrait servir de nouvelle cible médicamenteuse.
La sérotonine est bien connue en tant que neurotransmetteur qui module l'activité neuronale et divers processus neuropsychologiques. Les médicaments qui ciblent les récepteurs de la sérotonine sont largement utilisés en psychiatrie et en neurologie, par exemple. Ils sont également administrés aux patients pour soulager les nausées et les vomissements provoqués par la chimiothérapie et la radiothérapie. Cependant, ces médicaments présentent souvent des effets secondaires qui en limitent l'utilisation.
Parmi les sept récepteurs de sérotonine connus, le 5-HT3A est le seul à être un canal ionique, c'est-à-dire une protéine transmembranaire formant un pore qui agit comme un gardien et permet le flux d'ions sélectionnés à travers les membranes cellulaires. Les cellules dotées de canaux ioniques 5HT3A se trouvent dans le tronc cérébral et le tractus gastro-intestinal. Ces cellules font partie d'un circuit qui régule le mouvement des aliments dans l'intestin, transmet des informations sensorielles et déclenche le réflexe nauséeux.
Étude de la structure des récepteurs de la sérotonine
Les cellules vivantes sont entourées de membranes. De nombreuses membranes contiennent des protéines qui participent à la transmission de signaux et au transport de substances à travers les membranes. Les protéines membranaires jouent donc un rôle important dans le maintien de la santé des cellules, et les perturbations de leur fonction sont associées à de nombreuses maladies.
Les protéines membranaires peuvent être multimériques, c'est-à-dire que plusieurs copies de la même molécule s'assemblent pour former une structure fonctionnelle finale. La synthèse et l'assemblage des protéines membranaires multimériques ont lieu à l'intérieur des cellules, ce qui rend difficile l'étude des intermédiaires de ce processus.
Depuis plusieurs années, le laboratoire de Kudryashev étudie au niveau atomique comment le canal ionique du récepteur de la sérotonine s'ouvre et se ferme en réponse à la liaison de la sérotonine. Pour étudier la structure de la protéine, l'équipe de recherche utilise la cryo-microscopie électronique, une technique qui permet d'obtenir des images d'une fine couche de protéines ou de cellules congelées à l'aide d'électrons.
Pas les cinq sous-unités canoniques
En étudiant la structure du récepteur 5-HT3A, le Dr Introini a constaté que certaines molécules étaient constituées de quatre sous-unités liées dans un complexe tétramère, au lieu des cinq sous-unités canoniques. "C'était curieux", explique le Dr Introini, "car les récepteurs à boucle Cys sont constitués de cinq sous-unités protéiques". Cinq sous-unités s'assemblent généralement en un complexe pentamérique.
Pour mieux comprendre la fonction des tétramères, les chercheurs ont fait équipe avec des scientifiques du Centre de recherche sur la découverte de médicaments assistée par ordinateur de l'Institut de biomédecine et de biotechnologie de Shenzhen, en Chine. À l'aide de simulations informatiques, ils ont proposé que le tétramère soit une structure intermédiaire qui est transformée pour produire la structure pentamérique finale.
Il est intéressant de noter que les tétramères existent sous deux formes distinctes. L'une porte un domaine extracellulaire partiellement ouvert qui, comme le montrent les expériences de simulation de dynamique moléculaire, permet l'insertion de la cinquième sous-unité, explique Kudryashev, ce qui prouve que le tétramère représente effectivement une molécule intermédiaire.
"Cette publication ne fait pas seulement progresser notre compréhension de la synthèse et de l'assemblage de ces protéines et d'autres protéines multimériques dans les membranes", explique M. Kudryashev, "elle suggère également une stratégie alternative potentielle pour réguler les niveaux de sérotonine dans les cellules en ciblant cette protéine intermédiaire".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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