Comment les capuchons protecteurs de notre ADN sont-ils liés à la santé cardiaque ?
Une équipe de chercheurs met au point un nouvel outil moléculaire pour étudier l'influence de la télomérase sur le développement des cellules du muscle cardiaque
Avec l'âge, notre apparence change, nos cheveux deviennent gris et les rides apparaissent. Et nous devenons plus vulnérables aux maladies. L'une des raisons de ce phénomène est le raccourcissement des télomères. Il s'agit de capuchons protecteurs situés à l'extrémité des chromosomes, porteurs de notre matériel génétique. Chaque fois qu'une cellule se divise, les télomères raccourcissent jusqu'à ce qu'ils atteignent une longueur critique et que les gènes qu'ils protègent soient endommagés. La cellule cesse alors de se diviser et le tissu vieillit. La longueur des télomères est donc considérée comme un marqueur de l'âge biologique d'une personne. Leur raccourcissement augmente le risque de maladies liées à l'âge, telles que la maladie d'Alzheimer ou le cancer, ainsi que de maladies cardiovasculaires.
Dans les cellules du muscle cardiaque, appelées cardiomyocytes, la longueur des télomères est étroitement liée aux performances du cœur. Les personnes ayant des télomères courts dans les cellules du muscle cardiaque, par exemple, sont plus sujettes à l'insuffisance cardiaque. Cependant, on ne sait pas si les télomères courts sont la cause ou le résultat de la maladie. Les chercheurs dirigés par le professeur Christian Bär, biologiste moléculaire à l'Institut des stratégies thérapeutiques moléculaires et translationnelles de l'École de médecine de Hanovre (MHH), veulent résoudre ce "problème de la poule et de l'œuf". Ils ont maintenant fait des progrès significatifs dans cette entreprise. Ils ont mis au point un nouvel outil moléculaire qui leur permet de produire des cellules souches de différentes longueurs de télomères, définies avec précision, et de comparer ensuite l'état des cellules du muscle cardiaque qui en résultent. Les résultats ont été publiés dans la revue "Cellular and Molecular Life Sciences".
Élément de contrôle de la longueur des télomères
"Dans cette étude, nous avons utilisé des cellules souches pluripotentes induites humaines, c'est-à-dire des cellules corporelles qui ont été reprogrammées pour revenir à leur état d'origine, pour ainsi dire", explique le professeur Bär. Les chercheurs ont modifié ces cellules hiPS "rajeunies", qui peuvent désormais se transformer en n'importe quel tissu humain, à l'aide de ciseaux génétiques CRISPR. Cependant, ils n'ont pas supprimé l'ADN des cellules hiPS, mais ont inséré un élément de contrôle qui peut spécifiquement désactiver la lecture d'un certain gène. Cet outil moléculaire régule la production de télomérase, une enzyme qui ajoute de l'ADN à l'extrémité du télomère et l'allonge ainsi. En conséquence, la cellule conserve sa capacité à se diviser et ne vieillit pas. Chez l'adulte, la télomérase est normalement désactivée et n'est active que dans quelques niches, par exemple dans les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. À l'aide des ciseaux à gènes modifiés, les chercheurs ont pu générer des cellules souches interférentes CRISPR humaines (CRISPR ihiPSC) présentant un raccourcissement précis des télomères, qui se sont ensuite transformées en cellules musculaires cardiaques dotées de télomères plus courts ou plus longs.
La télomérase peut protéger le cœur
"En utilisant ces cardiomyocytes CRISPR ihiPSC, nous avons pu étudier les effets de la longueur des télomères sur le développement des cellules du muscle cardiaque et leur réponse aux stimuli de stress", souligne le professeur Bär, qui étudie les capuchons protecteurs de notre ADN depuis plus de dix ans et dirige le groupe de travail "Le génome non codant dans le vieillissement et la régénération cardiaques". "Nous avons constaté que des cellules musculaires cardiaques pleinement fonctionnelles ne se développaient qu'à partir de cellules ihiPSC dotées de longs télomères", explique le Dr Shambhabi Chatterjee, scientifique du groupe de travail et premier auteur de l'étude. "La mauvaise fonction des cardiomyocytes et la sensibilité accrue au stress étaient donc directement liées à l'ampleur du raccourcissement des télomères".
Dans des travaux antérieurs, le professeur Bär et son collègue le Dr Chatterjee ont déjà découvert que la réactivation de la télomérase peut contribuer à lutter contre les maladies liées à l'âge et à protéger le cœur - du moins en culture cellulaire et dans des modèles animaux. "Nous avons étudié la réactivation systémique de la télomérase en chargeant ce que l'on appelle des taxis génétiques avec le gène de la télomérase et en les introduisant dans des cellules de souris", explique le scientifique. "Cela a également permis d'allonger considérablement la durée de vie des animaux du modèle murin, même chez les souris adultes et âgées, et a eu un effet protecteur sur le cœur, même après une crise cardiaque."
Une évaluation plus fiable des médicaments cardiaques
Le nouvel outil mis au point dans cette étude pour modifier la longueur des télomères offre la possibilité de reproduire des maladies connexes telles que l'insuffisance cardiaque en culture cellulaire et de les examiner de manière standardisée. "Auparavant, cela nécessitait des échantillons de tissus cardiaques, mais ceux-ci peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre en termes de longueur des télomères et ne sont donc comparables que dans une certaine mesure", explique le professeur Bär. Un autre avantage de la plateforme de test est qu'elle peut être utilisée pour produire des cardiomyocytes CRISPR ihiPSC génétiquement identiques avec des télomères longs et courts. Ceux-ci pourraient, par exemple, être utilisés comme témoins dans les tests systématiques de médicaments cardiaques et contribuer ainsi à une évaluation plus fiable des médicaments. Il est également convaincu que les thérapies qui interviennent dans le maintien de la longueur des télomères pourraient améliorer la fonction cardiovasculaire des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. "Avec notre plateforme de test, nous voulons maintenant clarifier la question de savoir qui est la poule et qui est l'œuf, si l'administration de télomérase pourrait peut-être être efficace pour prévenir l'insuffisance cardiaque et à quel moment nous devrions contrer spécifiquement le raccourcissement des télomères dans les cellules du muscle cardiaque".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Shambhabi Chatterjee, Megan Leach-Mehrwald, Cheng-Kai Huang, Ke Xiao, Maximilian Fuchs, Mandy Otto, Dongchao Lu, Vinh Dang, Thomas Winkler, Cynthia E. Dunbar, Thomas Thum, Christian Bär; "Telomerase is essential for cardiac differentiation and sustained metabolism of human cardiomyocytes"; Cellular and Molecular Life Sciences, Volume 81, 2024-4-24
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