Des procédés de recherche innovants en bioréacteur et des cryotechnologies améliorent les tests d'ingrédients actifs utilisant des cultures de cellules humaines
Cela ouvre la voie à une utilisation efficace de ces cultures cellulaires dans le monde réel pour les tests de toxicité et la découverte de médicaments
De nombreux nouveaux médicaments candidats échouent parce qu'ils provoquent des effets secondaires graves lors des essais cliniques. Cette situation est fréquente lorsque les cellules utilisées proviennent de tissus animaux, par exemple. Les cultures cellulaires spécialement préparées à partir de tissus humains, connues sous le nom de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPS), permettent une plus grande fiabilité dans les essais, augmentant ainsi les chances qu'un médicament soit approuvé. Les chercheurs du Fraunhofer ont mis au point des solutions innovantes pour optimiser la production de cellules dans des bioréacteurs et des cryotechnologies uniques. Ils ouvrent ainsi la voie à une utilisation efficace et concrète de ces cultures cellulaires dans les tests de toxicité et la découverte de médicaments.
Les chercheurs sont confrontés à un dilemme lorsque les participants subissent des effets secondaires graves au cours d'essais cliniques visant à tester de nouveaux principes actifs. Souvent, cela signifie que le développement d'un candidat-médicament prometteur sera interrompu et que le médicament n'arrivera jamais sur le marché. L'une des causes principales est que les médicaments candidats sont généralement testés à l'aide de modèles de culture cellulaire in vitro basés sur des cellules animales ou sur des animaux d'abord. Dans les deux cas, il y a des limites à la transposition des résultats des tests aux sujets humains. Cela signifie qu'il existe un risque que les participants aux essais ressentent soudainement des effets secondaires intolérables.
Les chercheurs médicaux fondent de grands espoirs sur ce que l'on appelle les cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPS). Ces cellules proviennent de tissus humains et constituent donc une base beaucoup plus précise que les tests conventionnels pour déterminer comment les substances agiront chez les sujets humains. Les cellules sont prélevées sur un tissu cutané humain ou un échantillon de sang et subissent ensuite une procédure de reprogrammation spéciale en laboratoire. Ensuite, elles ne sont plus programmées pour un seul type de tissu, d'où leur nom de "pluripotentes". À des fins de dépistage des drogues, les cellules hiPS peuvent ensuite être redifférenciées en presque n'importe quel type de cellule du corps humain. Cela réduit considérablement le risque d'effets secondaires indésirables lors des essais cliniques ultérieurs sur l'homme.
Bioréacteurs pour la production de cellules à grande échelle
Les cellules nécessaires aux essais sont produites dans des bioréacteurs. Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Julia Neubauer, responsable du département Cryo & Stem Cell Technologies de l'Institut Fraunhofer d'ingénierie biomédicale IBMT, a réalisé une avancée significative dans la multiplication et la différenciation des cellules hiPS dans un bioréacteur. "Pour la première fois, il est possible d'augmenter l'échelle du processus afin de créer de grandes quantités de cellules fonctionnelles en peu de temps", explique M. Neubauer.
Le défi pour les scientifiques du Fraunhofer participant au projet commun R2U-Tox-Assay était de trouver la meilleure façon de reproduire les conditions environnementales naturellement présentes dans le corps humain dans un bioréacteur afin que les cellules se multiplient rapidement sans perte de fonctionnalité. "Nous avons développé et produit notre propre hydrogel élastique qui sert de substrat spécifique au bioréacteur. Les cellules s'y sentent à l'aise et peuvent donc proliférer efficacement. Les paramètres choisis nous permettent de produire des quantités pertinentes pour les tests médicaux, allant jusqu'à plusieurs milliards de cellules", explique M. Neubauer.
Les modèles cellulaires ainsi produits - qui peuvent être différenciés en tissus tels que le muscle cardiaque, la peau ou les neurones - peuvent ensuite être utilisés dans des essais visant à tester les médicaments candidats et à déterminer leur toxicité. Un autre avantage est que les cellules hiPS sont des cellules humaines qui contiennent encore l'information génomique du donneur, ce qui permet de développer des tests appropriés de nouveaux principes actifs pour traiter des maladies et des troubles ayant également une composante génétique.
La congélation rapide en cryotank
Cependant, un autre problème se pose, tant pour les chercheurs en médicaments que pour les centres médicaux universitaires : le stockage et la disponibilité des cultures cellulaires. Les chercheurs du Fraunhofer ont mis à profit leurs décennies d'expertise en matière de cryoconservation des cellules pour répondre à cette question.
Le Fraunhofer IBMT a mis au point des méthodes de cryoconservation uniques au monde. L'azote liquide est utilisé pour refroidir les modèles cellulaires cultivés dans le bioréacteur d'environ plus 23 degrés Celsius à moins 196 degrés en l'espace de deux secondes. Les chercheurs du Fraunhofer ont également mis au point une plaque de culture cellulaire spéciale qui peut être utilisée pour cultiver les cellules avant de les congeler. Associés au processus de congélation rapide, les milieux de congélation spéciaux empêchent la formation de cristaux de glace dans le tissu cellulaire, ce qui endommagerait le matériau et le rendrait pâteux. "Si vous avez déjà congelé des fraises chez vous, vous connaissez cet effet indésirable", explique Mme Neubauer en souriant.
Avec son équipe, elle a mis au point un protocole de cryoconservation détaillé décrivant la procédure à suivre. Ce protocole définit des paramètres, tels que la vitesse de refroidissement et les délais d'action des milieux de congélation, pour les types spécifiques de cellules à préserver. Ces méthodes garantissent que les cultures de cellules humaines sensibles conserveront toutes leurs fonctionnalités après avoir été retirées de la cryoconservation et décongelées. Les plaques de culture cellulaire normalisées permettent de stocker et de transporter les cultures cellulaires presque sans limite pour les criblages à haut débit utilisés dans la recherche pharmaceutique. Les hôpitaux et les laboratoires pharmaceutiques peuvent conserver des cultures cellulaires en stock afin de toujours disposer des bonnes cellules pour les tests de toxicité et les essais de médicaments.
Des tests candidats améliorés pour les nouveaux médicaments
Les concepts affinés de bioréacteur et de cryostockage ouvrent la voie à une utilisation efficace et concrète des cellules hiPS dans la recherche médicale. Les tests in vitro traditionnels impliquant des cellules animales et les tests sur les animaux, qui posent des problèmes éthiques, sont tous deux remplacés par des systèmes de test beaucoup plus précis. "Dans l'ensemble, les réalisations de R2U-Tox-Assay permettent un développement plus efficace et plus sûr des médicaments candidats pour traiter une série de maladies, y compris les maladies cardiaques et oculaires et même les troubles neurologiques tels que la démence", explique M. Neubauer.
Les partenaires du Fraunhofer IBMT dans le projet conjoint récemment conclu étaient Janssen Pharmaceutica N.V. et l'Institut de bio-ingénierie de Catalogne. Le projet a été financé en tant que projet d'innovation dans le cadre de l'initiative majeure de l'UE, l'EIT Health.
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