Le système immunitaire face au cancer : un point de contrôle identifié pour lutter contre les tumeurs solides
Le point de contrôle PHDGH dans les macrophages associés aux tumeurs influence la réponse immunitaire et la croissance tumorale
Une étude réalisée par une équipe scientifique de l'Université de Vienne et de MedUni Vienna, récemment publiée dans la revue de haut niveau Cellular & Molecular Immunology, présente un résultat prometteur pour la recherche sur les tumeurs : L'enzyme phosphoglycérate déshydrogénase (PHDGH) agit comme un point de contrôle métabolique dans la fonction des macrophages associés aux tumeurs (TAM) et donc sur la croissance tumorale. Cibler la PHGDH pour moduler le système immunitaire luttant contre le cancer pourrait constituer un nouveau point de départ dans le traitement du cancer et améliorer l'efficacité des immunothérapies cliniques.
Image d'immunofluorescence de l'expression de la PHGDH (rouge) et des cellules T CD3 (vert) dans le mésothéliome AE17 cryosectionné.
C: Zhengnan Cai
Notre système immunitaire combat en permanence les cellules cancéreuses émergentes issues de mutations. Ce processus est contrôlé, entre autres, par différents types de macrophages. Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont parmi les cellules immunitaires les plus abondantes dans le microenvironnement tumoral. Ils proviennent de cellules immunitaires résidant dans les tissus et circulant dans le sang, qui pénètrent dans la tumeur et s'y différencient en réponse à diverses substances messagères (cytokines) et à des facteurs de croissance. Dans la plupart des tumeurs solides, les TAM sont paradoxalement considérés comme favorisant la tumeur ("protumorigènes") dans son ensemble : ils favorisent la croissance de la tumeur et la formation de métastases en supprimant la réponse immunitaire, en favorisant l'apport vasculaire à la tumeur et en augmentant également la résistance aux traitements médicamenteux - c'est-à-dire qu'ils sont généralement associés à un mauvais pronostic pour les patients concernés. Les tentatives précédentes d'influencer les TAM se sont révélées insatisfaisantes car de nombreux patients n'ont eu qu'une réponse limitée à ces approches thérapeutiques. C'est pourquoi il est urgent de trouver de nouveaux principes actifs et de nouvelles stratégies.
L'intelligence artificielle et l'apprentissage automatique permettent un diagnostic précis des marqueurs métaboliques et l'identification des points de contrôle
Le biologiste des systèmes et biochimiste Wolfram Weckwerth, du département d'écologie fonctionnelle et évolutive de l'université de Vienne et dernier auteur de l'étude, explique : "Dans nos travaux précédents, nous avons appliqué des méthodes innovantes d'apprentissage automatique et d'intelligence artificielle en combinaison avec des analyses moléculaires pour découvrir un nouveau point de contrôle métabolique dans la polarisation des macrophages. Notre "stratégie COVRECON" est une approche qui combine diverses techniques de biochimie, de génétique et de métabolomique avec des principes de la théorie mathématique du contrôle et de l'analyse des systèmes dynamiques pour obtenir des informations sur les processus métaboliques dans les cellules. Nous appliquons ainsi à la biologie, à l'écologie et à la médecine des concepts fondamentaux de l'intelligence artificielle, qui sont généralement utilisés dans l'ingénierie du contrôle, afin de mieux comprendre les processus". Les chercheurs ont découvert que l'activité de l'enzyme PHDGH est contrôlée par différentes voies de signalisation et qu'elle influence à son tour l'activité cellulaire des macrophages. Étant donné que les TAM ressemblent à un sous-type de macrophages normaux - à savoir M2 - dans leurs propriétés de cellules immunitaires immunosuppressives et donc pro-tumorales, l'équipe scientifique a entrepris d'étudier l'influence de PHDGH sur leur fonctionnalité et la croissance tumorale.
Du knock-out à la prochaine étape
"Dans l'étude actuelle, en collaboration avec des collègues de MedUni Vienna, nous avons utilisé des approches génétiques pour étudier la fonction de PHDGH dans les macrophages", explique l'auteur principal de l'étude, Zhengnan Cai, de l'Université de Vienne. "Nous avons découvert que la PHGDH est nécessaire à l'activation du sous-type M2 protumorigène immunosuppresseur. La suppression du gène PHGDH, en revanche, favorise le développement des macrophages de type antitumorigène (M1) et réduit la croissance tumorale." L'équipe de recherche a pu démontrer que la voie métabolique de la sérine médiée par le PHGDH joue un rôle crucial dans les processus associés à la régulation de la voie de signalisation mTORC1 (rôle clé dans la régulation de la croissance cellulaire, de la différenciation et du métabolisme cellulaire), à l'activation des macrophages M2 immunosuppresseurs et à l'expansion des TAM, ainsi qu'à la régulation du point de contrôle immunitaire bien connu PD-L1. Wolfram Weckwerth résume : "Notre étude fournit des informations fondamentales pour comprendre l'interaction entre la régulation immunitaire et le développement du cancer et montre le potentiel de développement d'une stratégie de modulation des TAMs dans la lutte contre les tumeurs, mais elle nécessite bien sûr des investigations supplémentaires."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Targeting PHGDH reverses the immunosuppressive phenotype of tumor-associated macrophages through α-ketoglutarate and mTORC1 signaling. Zhengnan Cai, Wan Li, Sonja Hager, Jayne Louise Wilson, Leila Afjehi-Sadat, Elke H. Heiss, Thomas Weichhart, Petra Heffeter and Wolfram Weckwerth; Cellular & Molecular Immunology
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