Les lysosomes se révèlent être des artistes du changement rapide
Vers des substances actives contre les maladies neurodégénératives ou métaboliques
Les lysosomes jouent un rôle important dans les cellules et les tissus, car ils contrôlent non seulement la dégradation des substances, mais aussi la division et la croissance cellulaires. Une équipe dirigée par le professeur Volker Haucke et le docteur Michael Ebner du FMP a étudié la manière dont ces deux fonctions sont liées à la disponibilité des nutriments dans la cellule. Les chercheurs ont pu montrer pour la première fois que les lysosomes subissent une transformation massive. Un lipide de signalisation sert de commutateur entre les deux états. Ces résultats pourraient être utilisés pour développer des médicaments qui stimulent spécifiquement les cellules de patients atteints de maladies neurodégénératives ou métaboliques pour qu'elles décomposent les molécules de protéines nocives à l'intérieur de la cellule.
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La disponibilité des nutriments dans l'organisme change constamment. Par exemple, après un repas complet, les cellules disposent de beaucoup plus de nutriments qu'à la fin d'une longue nuit sans nourriture. "Il est important que toutes les cellules et tous les tissus puissent répondre à l'apport alimentaire actuel de manière à ce que certains éléments de base soient toujours présents à l'intérieur de la cellule", explique le professeur Volker Haucke, directeur du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP). Ces éléments de base sont obtenus par catabolisme, le processus par lequel les nutriments ingérés sont décomposés en petits composants que la cellule utilise pour fabriquer les molécules dont elle a besoin.
L'un des composants responsables de ce processus est le lysosome, un sac fermé par une membrane. En même temps, les lysosomes sont le point de contrôle central qui détermine si l'alimentation de la cellule est bonne ou mauvaise. Lorsque l'approvisionnement en nutriments est bon, la voie de signalisation mTOR sur les lysosomes est activée, ce qui induit la division et la croissance cellulaires. Lorsque les nutriments sont rares, le complexe mTOR est désactivé pour stimuler les programmes cataboliques. Par conséquent, les lysosomes combinent deux tâches opposées : la dégradation et l'assemblage. "Jusqu'à présent, on ne savait pas s'il existait différents types de lysosomes dans la cellule ou s'ils changeaient. C'est la question fondamentale que nous avons abordée dans notre étude", déclare Michael Ebner, biologiste cellulaire au FMP et auteur principal de l'étude.
À l'aide d'un microscope optique, les chercheurs ont analysé le comportement des lysosomes dans des cellules qui sont passées de l'état nourri à l'état affamé en l'espace d'une à deux heures. Cela a permis d'observer les organites marqués par fluorescence en détail et en 3D. L'équipe a également développé des méthodes biochimiques pour caractériser les lysosomes dans les deux états. "Nous avons pu constater que la cellule subit une transformation radicale lorsque l'approvisionnement en nourriture change", a déclaré Volker Haucke. Dans une cascade complexe, ce processus est contrôlé par des molécules lipidiques de signalisation qui induisent soit un état de famine, soit un état d'alimentation. En utilisant la microscopie optique et électronique corrélative, les chercheurs ont observé qu'il existe deux groupes de lysosomes dans la cellule : Les petits lysosomes mobiles, situés davantage à la périphérie, jouent le rôle de stations de surveillance. Les lysosomes plus grands et plus statiques, situés plus près du noyau, sont quant à eux responsables de la dégradation. Ce qui change, c'est le ratio : Lorsque la cellule est bien nourrie, les petits lysosomes mobiles transportant le complexe mTOR actif prédominent et il y a relativement peu de lysosomes statiques. Lorsque la cellule est affamée, les petits lysosomes mobiles perdent le marqueur lipidique de signalisation pour mTOR et acquièrent un nouveau lipide de signalisation, ce qui active les enzymes digestives dans le lysosome. "Cette réponse est aiguë, ce qui signifie que les cellules sont transformées immédiatement et que les premiers changements peuvent être observés en quelques minutes. Le processus de passage d'un métabolisme destructeur à un métabolisme constructif est achevé en une ou deux heures", rapporte Michael Ebner.
Les lipides de signalisation agissent comme un interrupteur qui active ou désactive le complexe mTOR, en fonction de la disponibilité des nutriments. "Les propriétés des lysosomes changent complètement en fonction du lipide de signalisation", souligne Volker Haucke. C'est ce qui rend ces nouvelles découvertes intéressantes à des fins thérapeutiques. En effet, lors de la dégradation active, les lysosomes éliminent également les protéines endommagées. Et si l'on peut inverser artificiellement l'interrupteur des lipides de signalisation, on peut également influencer les événements métaboliques dans la cellule. Ce phénomène pourrait être exploité pour traiter des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, une maladie neurodégénérative caractérisée par l'accumulation de protéines défectueuses dans la cellule. "En faisant basculer l'interrupteur lipidique vers la famine, on active exactement ce type de dégradation dans les cellules sans rien changer d'autre. Nous pouvons donc intervenir dans le métabolisme cellulaire d'une nouvelle manière avec un interrupteur assez simple", a remarqué Volker Haucke.
Les chercheurs souhaitent ensuite trouver des composés appropriés, c'est-à-dire de petites molécules capables d'actionner l'interrupteur lipidique de signalisation correspondant. Pour une autre étude, le FMP s'est associé à l'Institut allemand de nutrition humaine (Dife) et à l'Institut Leibniz pour les sciences analytiques (ISAS). En utilisant de nouvelles méthodes analytiques, des données provenant de patients obèses et des études sur des modèles animaux, les chercheurs visent à identifier des cibles thérapeutiques appropriées.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Michael Ebner, Dmytro Puchkov, Orestes Lopez Ortega, Pathma Muthukottiappan, Yanwei Su, Christopher Schmied, Silke Zillmann, Iryna Nikonenko, Jochen Koddebusch, Gillian L. Dornan, Max T. Lucht, Vonda Koka, Wonyul Jang, Philipp Alexander Koch, Alexander Wallroth, Martin Lehmann, Britta Brügger, Mario Pende, Dominic Winter, Volker Haucke (2023); "Nutrient-regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion."; Cell online.
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