Une nouvelle méthode inhibe sélectivement les transporteurs de lactate et crée de nouvelles cibles thérapeutiques
Nouvelle méthode développée pour inhiber de manière ciblée des transporteurs de lactate importants associés au cancer et à de nombreuses autres maladies
Les scientifiques du groupe de recherche de Giulio Superti-Furga au Centre de recherche en médecine moléculaire CeMM de l'Académie autrichienne des sciences ont mis au point une nouvelle méthode permettant d'inhiber de manière ciblée d'importants transporteurs de lactate associés au cancer et à de nombreuses autres maladies. Cela pourrait notamment offrir une nouvelle approche pour le traitement du cancer. L'étude vient d'être publiée dans Cell Chemical Biology.
Les protéines de transport, dont le groupe le plus important est la famille des Solute Carrier Transporter (SlCs), sont des protéines qui se trouvent pour la plupart dans la membrane cellulaire et par lesquelles l'absorption et la libération de substances nutritives telles que les acides aminés, les sucres et les nucléotides d'une cellule se déroulent. Elles sont donc également coresponsables du métabolisme cellulaire et jouent un rôle essentiel dans la santé et la maladie. Malgré leur rôle physiologique important et bien qu'ils soient considérés comme des cibles thérapeutiques attrayantes, la plupart des CSL n'ont pas encore été suffisamment étudiés sur le plan pharmacologique. C'est précisément ce à quoi s'emploient de nombreux scientifiques du groupe de recherche de Giulio Superti-Furga, directeur scientifique du Centre de recherche en médecine moléculaire CeMM et professeur à l'Université de médecine de Vienne. Ils ont développé une méthode permettant d'inhiber de manière ciblée les transporteurs centraux de lactate SLC16A1 et SLC16A3, qui sont liés au cancer et à d'autres maladies.
Le lactate, un produit final de la glycolyse, est principalement connu comme déchet métabolique, mais il est également utilisé comme source d'énergie. Il a ainsi été démontré que dans de nombreux tissus, les cellules fortement glycolytiques libèrent du lactate, qui est ensuite absorbé par les cellules voisines et utilisé comme source d'énergie. Cela a été observé par exemple dans les muscles squelettiques, le cerveau, les cellules testiculaires ou le microenvironnement tumoral. Le lactate est principalement transporté à travers la membrane cellulaire par des gènes de la famille SLC16. Parmi les quatre transporteurs de lactate importants, les gènes SLC16A1 (MCT1) et SLC16A3 (MCT4) jouent un rôle central.
Giulio Superti-Furga, responsable de l'étude, explique : "Nous savons depuis plus d'un siècle que les cellules tumorales ont tendance à être fortement glycolytiques et que la concentration de lactate dans les tumeurs peut atteindre des valeurs extrêmes. Mais ce n'est que récemment que nous avons commencé à comprendre les conséquences de ce phénomène. Par exemple, les taux élevés de lactate sont responsables de la suppression des cellules immunitaires dans les tumeurs ou du développement de résistances aux traitements médicamenteux. Les transporteurs de lactate jouent un rôle clé dans ce processus, notamment SLC16A1 et SLC16A3, qui sont connus pour être les principaux importateurs et exportateurs de lactate. Ces deux transporteurs sont considérés comme des cibles prometteuses pour les médicaments".
L'auteur principal de l'étude, Vojtech Dvorak, étudiant en doctorat dans le laboratoire de Superti-Furga, ajoute : "L'un des principaux obstacles au développement de nouveaux médicaments ciblant les SLC est la redondance fonctionnelle fréquente entre les transporteurs présents dans la plupart des cellules. Cela rend très difficile de trouver les effets d'un candidat médicament potentiel sur un transporteur particulier et donc d'obtenir la sélectivité. Dans l'une de nos études passées, nous avons constaté une létalité synthétique entre SLC16A1 et SLC16A3, qui est présente dans plusieurs modèles cellulaires. Cela signifie que la cellule possède normalement les deux transporteurs et que si l'un d'eux est soit inhibé par une substance active, soit le gène de l'un d'eux est perdu, l'autre transporteur peut compenser. Par exemple, si le gène SLC16A1 est perdu, la cellule dépend de SLC16A3 pour sa survie et vice versa. Nous avons compris que nous pouvions maintenant créer plusieurs lignées cellulaires qui dépendent de transporteurs de lactate individuels et commencer à les utiliser pour trouver des médicaments hautement sélectifs".
Dans l'étude publiée dans la revue Cell Chemical Biology, les scientifiques:in décrivent le développement du système de test, qu'ils appellent Paralog-dependent isogenic cell assay ou PARADISO en abrégé, et qu'ils utilisent pour développer un agent chimique hautement sélectif appelé slCeMM1 pour SLC16A3. Superti-Furga conclut : "Le manque de tests spécifiques basés sur les cellules est un problème pour de nombreuses cibles médicamenteuses prometteuses, et pas seulement pour les CSL. La logique du système d'essai PARADISO est d'application générale et permet d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Vojtech Dvorak, Andrea Casiraghi, Claire Colas, Anna Koren, Tatjana Tomek, Fabian Offensperger, Andrea Rukavina, Gary Tin, Elisa Hahn, Sarah Dobner, Fabian Frommelt, Andras Boeszoermenyi, Viktoriia Bernada, J. Thomas Hannich, Gerhard F. Ecker, Georg E. Winter, Stefan Kubicek, Giulio Superti-Furga; “Paralog-dependent isogenic cell assay cascade generates highly selective SLC16A3 inhibitors”; Cell Chemical Biology, 2023.
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