Nouvelle approche dans la thérapie du cancer
Avec un mécanisme d'action innovant pour l'induction de la ferroptose
Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Marcus Conrad de Helmholtz Munich a découvert un nouveau médicament anticancéreux, appelé icFSP1, qui sensibilise les cellules cancéreuses à la ferroptose.
Les condensats de FSP1 en vert induits par icFSP1 entourent un noyau bleu.
Nature | ©Nakamura et al.
La ferroptose se caractérise par la destruction oxydative des membranes cellulaires en fonction du fer, à laquelle s'oppose la protéine suppresseur de ferroptose-1 (FSP1), l'un des gardiens de la ferroptose. Bien que la FSP1 ait été considérée comme une cible médicamenteuse intéressante pour le traitement du cancer, il n'existe pas d'inhibiteurs de la FSP1 efficaces in vivo. À cette fin, l'équipe a soigneusement évalué les résultats d'un criblage d'environ dix mille composés à petites molécules et a identifié icFSP1 comme un nouveau médicament efficace in vivo. Fait important, l'équipe a découvert le mécanisme d'action d'icFSP1, qui repose sur le déclenchement de la séparation de phase de FSP1, un phénomène physique dans les cellules similaire à la séparation de l'huile et de l'eau. En fait, icFSP1 a fortement inhibé la croissance tumorale in vivo avec des condensats distincts de FSP1 dans le tissu tumoral, proposant ainsi un nouveau concept pour combattre les tumeurs en promouvant la séparation de phase de FSP1 et la ferroptose. Les résultats sont maintenant publiés dans Nature.
icFSP1 est un inhibiteur de FSP1 applicable in vivo
La résistance à la chimiothérapie ou aux métastases est un problème clinique important dans le cancer. Notamment, au cours de la dé-différenciation ou du remaniement métabolique, certaines cellules cancéreuses malignes acquièrent une vulnérabilité intrinsèque à la ferroptose. Par conséquent, le ciblage de la ferroptose s'est avéré très prometteur en tant qu'approche thérapeutique du cancer. En 2019, une équipe de chercheurs autour de Marcus Conrad, directeur de l'Institut du métabolisme et de la mort cellulaire à Helmholtz Munich, avait déjà identifié le premier inhibiteur spécifique de la FSP1, connu sous le nom d'iFSP1. "Toutefois, ce composé n'est pas adapté à une utilisation in vivo et présente des effets hors cible à des concentrations élevées", a expliqué M. Conrad. Pour identifier des inducteurs de ferroptose actifs in vivo ciblant FSP1, l'équipe a mené une campagne de criblage dans des cellules, suivie d'études de validation DMPK ("drug metabolism and pharmacokinetics", métabolisme et pharmacocinétique des médicaments). Ces efforts ont finalement abouti à l'identification d'icFSP1 en tant que nouvelle classe de composés qui sensibilisent de nombreuses cellules cancéreuses humaines à la ferroptose et atténuent la croissance tumorale in vivo.
icFSP1 déclenche la séparation de phase de FSP1
En étudiant en détail le mécanisme d'action sous-jacent d'icFSP1, l'équipe a montré que icFSP1 n'inhibe pas directement l'activité enzymatique de la FSP1, mais déclenche plutôt la relocalisation subcellulaire de la FSP1 dans le cadre d'un processus connu sous le nom de séparation de phase. Ces résultats contrastent avec le mode d'action du premier inhibiteur de la FSP1, l'iFSP1. Toshitaka Nakamura, auteur principal de l'étude, explique en outre que "les condensations de FSP1 induites par icFSP1 nécessitent des composants structurels distincts et une myristoylation N-terminale", comme cela a été démontré en utilisant des protéines FSP1 recombinantes ainsi que différentes lignées cellulaires et échantillons de tumeurs.
Percée : Lier la ferroptose et la séparation de phases
La ferroptose a suscité un intérêt considérable dans de nombreux domaines, notamment le cancer, les maladies neurodégénératives et les lésions d'ischémie/reperfusion, à l'instar du processus de séparation de phase, un phénomène physique fondamental qui sous-tend la transduction des signaux et la biologie de base liée à de nombreuses maladies. Cette étude établit pour la première fois un lien entre la ferroptose et la séparation de phase. "Notre étude servira donc de bon modèle pour le développement ultérieur d'approches thérapeutiques innovantes dans certaines maladies, y compris le cancer, dans lesquelles la ferroptose/séparation de phase joue un rôle important", explique M. Conrad, ce qui ouvre des perspectives prometteuses pour l'avenir.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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