Cicatrisation sans cicatrice : ce que nous pouvons apprendre des souris épineuses
Un commutateur moléculaire dépendant de l'ERK s'oppose à la fibrose et favorise la régénération
La réponse aux blessures après une blessure cutanée profonde, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une lésion de la moelle épinière ou une infection pulmonaire produit généralement un tissu fibrotique, ce qui entraîne des cicatrices permanentes et une défaillance du fonctionnement des organes. On estime qu'environ 50 % des personnes meurent d'une maladie impliquant une cicatrisation. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement permettant de restaurer la perte de fonction d'un organe à la suite d'une blessure ou d'un état pathologique. La compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine de la fibrose et de la régénération chez les mammifères adultes est donc d'une importance capitale pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Au cours de la dernière décennie, les souris épineuses (espèces Acomys) se sont imposées comme un système modèle robuste pour étudier la régénération des tissus chez les mammifères adultes, car elles peuvent régénérer des structures tissulaires complexes après une blessure. Une équipe autour de Kerstin Bartscherer, en collaboration avec le laboratoire d'Ashley Seifert, a comparé les différences cellulaires et moléculaires dans la cicatrisation des plaies entre les souris épineuses adultes et les souris de laboratoire (espèces Mus). Ils ont identifié la voie ERK comme un commutateur moléculaire entre la régénération sans cicatrice et la cicatrisation fibrotique. Dans l'ensemble, ces données suggèrent qu'une plaie chez les mammifères adultes peut être stimulée pour se régénérer sans cicatrice en ajustant avec précision certaines voies de signalisation centrales.
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Les activateurs ERK - administrés dans une microsphère imprégnée de facteur de croissance - stimulent la régénération tissulaire endogène dans les lésions cicatricielles des mammifères adultes.
Antonio Tomasso/Max Planck Institute for Molecular Biomedicine/Hubrecht Institute
Contrairement aux mammifères et aux humains, certaines espèces animales sont de véritables maîtres de la régénération : un planaire peut être coupé en 200 morceaux et chacun d'eux redeviendra un organisme complet, les étoiles de mer et les salamandres peuvent faire repousser des bras entiers et, chez le poisson zèbre, de grandes parties de la nageoire ou du cœur peuvent se régénérer. Les études menées sur ces espèces ont déjà permis d'acquérir des connaissances importantes sur les mécanismes de croissance et de différenciation des cellules. Cependant, certaines questions restent en suspens, voire émergent de ces résultats : Pourquoi certains animaux se régénèrent-ils mieux que d'autres ? Quels sont les principaux acteurs moléculaires de la régénération des tissus ? Et : les mammifères qui cicatrisent normalement après une blessure ont-ils complètement perdu leur capacité de régénération ou possèdent-ils encore des caractéristiques régénératrices latentes ?
Dans ses études antérieures, l'équipe de Kerstin Bartscherer a identifié l'activation de la voie ERK comme l'un des premiers processus de régénération des planaires. Les chercheurs ont cherché à savoir si cette voie de signalisation hautement conservée au cours de l'évolution pouvait également déclencher la régénération chez les mammifères. Pour ce faire, ils ont utilisé la souris épineuse (espèce Acomys) comme organisme modèle. Les souris épineuses ont des capacités de régénération remarquables, comme l'a découvert Ashley Seifert de l'université du Kentucky (États-Unis) en 2012. Par exemple, lorsqu'on leur perce l'oreille, les souris épineuses présentent une régénération complète des follicules pileux, des glandes sébacées, du derme et du cartilage, ce qui leur permet de ne pas avoir de cicatrice. Les capacités de régénération des souris épineuses s'étendent même aux lésions d'autres organes.
"Nous avons maintenant démontré que l'activité cellulaire ERK agit comme un commutateur moléculaire entre la régénération et la cicatrisation des tissus chez les souris adultes", explique Antonio Tomasso. Premier auteur de l'article publié dans Science Advances, Antonio Tomasso était doctorant dans le laboratoire de Kerstin Bartscherer, d'abord à l'Institut Max Planck de biomédecine moléculaire de Münster (Allemagne), puis à l'Institut Hubrecht d'Utrecht (Pays-Bas).
Des études comparatives avec des souris épineuses et des souris de laboratoire, subissant le même type de blessure, ont permis aux scientifiques de disséquer la réponse à la blessure en différentes phases. "Dans le laboratoire d'Ashely Seifert, j'ai analysé l'activité de milliers de gènes à la fois pour créer une image globale de la fonction cellulaire, à la fois dans des expériences de perte et de gain de fonction", explique Antonio Tomasso.
Ayant identifié les récepteurs FGF et ErbB2 comme étant d'une importance capitale pour la voie ERK chez les souris épineuses, Antonio Tomasso a pu inhiber sélectivement l'activité de la voie en bloquant ces récepteurs dans Acomys : "L'inhibition de la voie ERK a fait passer la réponse à la blessure d'Acomys de la régénération à la cicatrisation, ce qui ressemble à la réparation fibrotique observée dans les tissus blessés de Mus", explique-t-il.
Les résultats obtenus après l'activation de la voie ERK chez des espèces de Mus qui ne se régénèrent normalement pas sont encore plus intrigants : "Ici, nous avons observé une réponse régénérative similaire à celle des souris épineuses", explique Antonio Tomasso. "Nous avons même observé une régénération des follicules pileux, une caractéristique qui fait défaut dans la réparation des tissus cicatriciels.
Les analyses de l'activité ERK au niveau d'une seule cellule, réalisées en collaboration avec Philip Lijnzaad du Centre Princesse Máxima d'oncologie pédiatrique d'Utrecht (Pays-Bas), ont révélé ce qui suit : "Au cours de la régénération, ERK se régénère dans le follicule pileux : "Au cours de la régénération, ERK est activée dans les kératinocytes, le type de cellule dominant constituant l'épiderme et jouant un rôle essentiel dans la réparation de la peau, ainsi que dans les cellules du tissu conjonctif", explique Antonio Tamasso. "En fait, ces données suggèrent que l'activité ERK a la capacité de réorienter les cellules du tissu conjonctif vers un programme de régénération autrement latent.
"Il est intéressant de noter que nous avons observé une forte activation soutenue de l'ERK non seulement pendant la régénération des tissus de l'oreille, mais aussi pendant la récupération de la peau et après un infarctus du myocarde chez Acomys", explique Kerstin Bartscherer. "Cela indique qu'une activité ERK élevée et soutenue pourrait être une caractéristique générale des tissus en régénération.
"Pour évaluer le rôle fonctionnel de l'activité ERK dans d'autres paradigmes de lésions qui forment une cicatrice, comme l'infarctus du myocarde, l'infection pulmonaire ou les lésions de la moelle épinière, nous avons besoin d'études supplémentaires", ajoute Kerstin Bartscherer. "Il serait intéressant de vérifier si, par exemple, de petites molécules peuvent activer en toute sécurité l'activité ERK localement lorsqu'elles sont administrées dans l'organe lésé afin de promouvoir la régénération." Tous les travaux d'expérimentation animale ont été réalisés à l'Université du Kentucky ou à l'Institut Hubrecht dans le respect de directives strictes. Ce travail a été soutenu par une subvention du Conseil européen de la recherche (ERC-StG-IniReg) accordée à Kerstin Bartscherer.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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