Comment produire plus d'antibiotiques ?
Inciter les micro-organismes à donner le meilleur d'eux-mêmes
La production d'antibiotiques demande beaucoup d'efforts, même lorsque cette activité est confiée à des bactéries. Un groupe de recherche basé à Vienne a découvert trois gènes qui imitent un état de stress dans les cellules. À l'aide de ces gènes, les chercheurs ont l'intention d'inciter les micro-organismes à atteindre des niveaux de performance exceptionnels.
Olga Sekurova et Sergey Zotchev dans leur laboratoire de Vienne. Les chercheurs ont réussi à mettre au point un mécanisme qui accélère le métabolisme des bactéries et, par conséquent, leur production d'antibiotiques.
Universität Wien
Les infections résistantes aux antibiotiques constituent un grand défi pour les hôpitaux, d'où le besoin urgent de nouveaux antibiotiques. Sergey Zotchev de l'Université de Vienne, généticien moléculaire qui dirige un laboratoire de biotechnologie pharmaceutique au département des sciences pharmaceutiques, se penche sur la question. Dans son laboratoire, des recherches sont en cours sur des substances actives de la nature qui n'ont pas encore été découvertes. En outre, Zotchev se préoccupe de questions pragmatiques. "Comment produire des quantités suffisantes de ces substances ? Si la nature est laissée à elle-même, les organismes produisent juste ce qu'il faut pour répondre à leurs besoins, et ce faible rendement pose des problèmes non seulement pour la production industrielle, mais aussi pour la découverte d'antibiotiques inconnus jusqu'à présent. Dans le cadre du projet "StrepStress", le groupe de Zotchev a identifié trois gènes qui pourraient révolutionner la découverte et la production d'antibiotiques. Pour ce faire, les chercheurs ont eu recours au génie génétique pour imiter les influences néfastes de l'environnement et ont ainsi obtenu des bactéries hautement productives.
Les défis de la production
À l'origine, le terme "antibiotique" désignait simplement des substances qui freinent la croissance d'un organisme ou le tuent (grec : anti "contre", bios "vie"). Les antibiotiques sont produits par des champignons, comme dans l'exemple bien connu de la pénicilline, mais aussi par des bactéries et des plantes, ce dont profite l'industrie pharmaceutique.
L'industrie pharmaceutique s'en sert. Il y a cependant certaines limites à cette activité. "À l'état naturel, les bactéries ne produisent que quelques milligrammes d'antibiotiques par litre de culture cellulaire. C'est beaucoup trop peu pour la production industrielle, qui nécessite plusieurs grammes par litre", note M. Zotchev, qui ajoute qu'il est encore plus difficile d'atteindre cet objectif en laboratoire, où les conditions naturelles ne peuvent pas être entièrement recréées. Les antibiotiques servent généralement aux producteurs à se défendre contre leurs concurrents ou à communiquer avec les organismes voisins. Comme ces facteurs externes sont absents en laboratoire, le rendement est par conséquent faible.
Un deuxième problème est le temps nécessaire pour cultiver des bactéries hautement productives. Dans le passé, cela nécessitait de nombreuses étapes de sélection consécutives. Le projet de M. Zotchev vise à offrir un raccourci. "Si nous identifions et mutons des gènes spécifiques dès le départ, l'élevage ne prendra qu'un mois. Pour ce faire, les chercheurs ont étudié la bactérie Streptomyces venezuelae. L'une des substances actives produites par cette bactérie est l'antibiotique chloramphénicol. Et il présente une particularité. Lorsque S. venezuelae est exposée à l'alcool éthanol, elle augmente considérablement sa production d'antibiotiques. Ce fait est connu depuis 1994, mais jusqu'à présent, le fonctionnement de ce mécanisme était inconnu. L'équipe de Zotchev a maintenant réussi à identifier les gènes clés impliqués.
Et puis il y en a eu trois
"Pour la première étape de nos expériences, nous avons collaboré avec le groupe de recherche de Thomas Rattei", explique Zotchev. Le groupe de Rattei, également basé à l'université de Vienne, est spécialisé dans l'analyse assistée par ordinateur des systèmes biologiques. "Ensemble, nous avons étudié comment l'éthanol affecte les gènes. Chez S. venezuelae, comme dans toutes les cellules, les gènes individuels peuvent être régulés à la hausse ou à la baisse. Ce réglage fin permet à la bactérie de répondre aux exigences de chaque situation, par exemple lorsqu'elle est exposée à un facteur de stress tel que l'éthanol. "Nous avons été surpris de constater que 1246 gènes étaient affectés par ce stimulus environnemental", déclare Zotchev. "Cela représente 18 % de tous les gènes décrits pour S. venezuelae.
Dans un deuxième temps, l'équipe de M. Zotchev a dû faire correspondre tous les gènes influencés par l'éthanol avec les métabolites produits par la bactérie dans ces conditions. Pour ce faire, ils ont collaboré avec Martin Zehl du Centre de spectrométrie de masse, également à l'Université de Vienne. La spectrométrie de masse permet aux chercheurs de déterminer les quantités de produits métaboliques, dont les antibiotiques. L'équipe a combiné cette technique avec son précédent ensemble de données au niveau génétique, ce qui lui a permis de déterminer quels changements dans la production d'antibiotiques étaient associés à quelles régulations génétiques. En fin de compte, seuls trois gènes ont été oubliés sur les 1246 qui avaient été affectés par l'exposition à l'éthanol. Le mécanisme a été découvert avec succès.
Les facteurs Sigma appuient sur le frein
"En utilisant ces trois gènes, nous produisons des facteurs sigma spécialisés", explique Zotchev. "Leur fonction est de détecter les stimuli environnementaux et d'activer ou de désactiver les gènes. Il s'avère que dans le cas des antibiotiques, ces facteurs sigma ont l'effet d'un frein à main enclenché. "Ils contrôlent apparemment l'utilisation des gènes qui inhibent la production d'antibiotiques. Dès que la bactérie perçoit un certain stimulus environnemental, la membrane le communique à l'intérieur de la cellule", note Zotchev. Les facteurs sigma sont alors régulés à la baisse, ce qui a pour effet de désactiver les gènes répresseurs. Le frein à main est alors desserré, le processus de synthèse est lancé et la bactérie se transforme en une véritable usine à antibiotiques.
De retour au laboratoire, il est possible de desserrer définitivement le frein à main en supprimant artificiellement les gènes des trois facteurs sigma par génie génétique. Les chercheurs ont utilisé cette méthode pour vérifier leurs résultats. Ils ont supprimé un à un les gènes identifiés et ont pu observer la montée en flèche de la production d'antibiotiques. "Les résultats sont impressionnants", indique Zotchev. "Dans le cas du chloramphénicol, la production a été multipliée par 1 700 pour l'un des facteurs sigma.
Ce mécanisme a-t-il été conservé ?
L'équipe de Zotchev souhaite à présent vérifier si cet effet a également été conservé par l'évolution chez d'autres espèces bactériennes. "Nous voulons confirmer que nous n'avons pas seulement découvert des gènes uniques pour cette espèce de bactérie, mais un mécanisme général. Si ces types de facteurs sigma ont également un effet régulateur sur d'autres bactéries, l'effet peut être utilisé au niveau industriel et également pour la découverte scientifique. Des quantités considérables de substances bactériennes actives pourraient être produites à faible coût. Cela ne concerne pas seulement les antibiotiques conventionnels déjà utilisés. La méthode pourrait également favoriser la découverte de nouveaux antibiotiques dont la production est inhibée dans les conditions naturelles. Enfin, elle pourrait également être utilisée pour identifier des produits naturels biologiquement actifs entièrement différents, ouvrant ainsi la voie au développement de nouveaux médicaments contre le cancer et d'autres maladies. Tout cela en exploitant les organismes unicellulaires qui travaillent dur.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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