Comment un métabolite provoque l'inflammation et la maladie

L'accumulation du métabolite fumarate dans la mitochondrie, la centrale électrique d'une cellule, peut provoquer une inflammation associée à des maladies telles que le cancer et les maladies auto-immunes.

13.03.2023 - Allemagne

Une nouvelle étude montre pour la première fois un lien entre un métabolite mitochondrial et l'activation d'une réponse inflammatoire. Les mitochondries sont des unités fonctionnelles de nos cellules qui accomplissent des tâches importantes, c'est-à-dire des réactions chimiques, pour le fonctionnement de la cellule. L'une de ces tâches est la production d'énergie nécessaire à la croissance et à la reproduction de la cellule. Si certaines réactions chimiques dans la mitochondrie se modifient, des maladies apparaissent. Par exemple, des déficiences en fumarate hydratase (FH) dans le cycle de Krebs, l'une des voies métaboliques les plus importantes dans les mitochondries, provoquent une forme agressive de cancer du rein chez l'homme. La perte de la FH entraîne l'accumulation de la molécule fumarate, qui contribue au développement du cancer. C'est pourquoi le fumarate est appelé métabolite oncogène, ou "oncométabolite".

L'équipe de recherche dirigée par le Dr Christian Frezza, professeur Alexander von Humboldt, anciennement à l'université de Cambridge (Royaume-Uni) et maintenant au pôle d'excellence CECAD pour la recherche sur le vieillissement à l'université de Cologne, a maintenant développé un nouveau modèle de souris et de cellule avec le groupe de recherche dirigé par le professeur Prudent de l'université de Cambridge pour approfondir la compréhension du cancer du rein agressif. Dans les modèles, les scientifiques peuvent contrôler temporellement l'inhibition du gène de la fumarate hydratase. En utilisant une combinaison de techniques d'imagerie à haute résolution et d'expériences biochimiques précises, les scientifiques ont montré que le fumarate cause des dommages aux mitochondries. Le matériel génétique des mitochondries est alors libéré dans de petites vésicules appelées vésicules dérivées des mitochondries. Ces vésicules remplies d'ADN mitochondrial (ADNmt) et d'ARN (ARNmt) déclenchent une réaction immunitaire qui finit par provoquer une inflammation. L'étude intitulée "Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity" (Le fumarate induit la libération vésiculaire d'ADNmt pour stimuler l'immunité innée) a été publiée dans Nature.

"Notre étude montre pour la première fois une corrélation entre un métabolite mitochondrial et l'apparition d'une inflammation, qui pourrait être le déclencheur du cancer et des maladies auto-immunes", a déclaré le professeur Frezza. "Sur la base de ces résultats, nous pouvons maintenant travailler sur de nouvelles approches pour traiter les patients, ce qui conduira, nous l'espérons, au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les patients atteints de cancer à l'avenir."

Par ailleurs, un groupe du Trinity Biomedical Sciences Institute de Dublin, dirigé par le professeur Luke O'Neill, en collaboration avec le groupe de recherche de Christian Frezza, a décrit un mécanisme similaire dans les macrophages. Les macrophages sont des cellules de l'organisme chargées d'éliminer les microbes nuisibles. Les chercheurs ont découvert que l'ARN mitochondrial libéré par les mitochondries des macrophages, plutôt que l'ADN, est le principal déclencheur de l'inflammation. L'étude "Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production" a également été publiée dans la revue Nature.

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