Des chercheurs découvrent un nouveau type de ciseaux génétiques CRISPR
Un composant de la défense immunitaire bactérienne paralyse les cellules infectées et pourrait faire progresser les diagnostics en biologie moléculaire.
C'est une découverte inattendue faite par des scientifiques de l'Institut Helmholtz de Würzburg en coopération avec Benson Hill, Inc. (Missouri) et l'Université d'État de l'Utah aux États-Unis : Ils ont trouvé une nucléase, qu'ils ont surnommée Cas12a2, qui représente un type entièrement nouveau de défense immunitaire CRISPR. Contrairement à toute autre nucléase connue du système immunitaire CRISPR-Cas, à l'origine des "ciseaux à gènes", Cas12a2 détruit l'ADN pour éteindre une cellule infectée. Ces résultats, qui pourraient conduire à de nouvelles technologies CRISPR pour le diagnostic en biologie moléculaire, entre autres applications, ont été publiés dans la revue Nature.
Chase Beisel et Dr. Oleg Dmytrenko.
© HIRI
Comme les humains, les bactéries et les archées peuvent être attaquées par des virus. Ces micro-organismes ont développé leurs propres stratégies de défense immunitaire contre leurs agents pathogènes. Les défenses bactériennes, telles que les systèmes CRISPR-Cas, possèdent diverses protéines et fonctions qui aident les bactéries à se protéger contre les envahisseurs étrangers. La défense est basée sur un mécanisme commun : Un acide ribonucléique CRISPR (crRNA), servant d'"ARN guide", permet de détecter des régions d'un génome étranger, comme l'ADN d'un virus, pour un clivage ciblé. La nucléase associée à CRISPR (Cas) dirigée par un ARNr peut couper sa cible comme une paire de ciseaux : une stratégie de la nature que les humains ont exploitée dans de nombreuses technologies.
"Compte tenu de la manière dont différentes nucléases ont été traduites en technologies nouvelles et améliorées, toute découverte dans ce domaine pourrait apporter de nouveaux avantages à la société", déclare Chase Beisel, décrivant une motivation de recherche de son laboratoire à l'Institut Helmholtz de Würzburg pour la recherche sur les infections à base d'ARN (HIRI). Cet institut est un site du Centre Helmholtz de Braunschweig pour la recherche sur les infections (HZI), en coopération avec la Julius-Maximilians-Universität (JMU) de Würzburg. Beisel a initié l'étude actuelle sur un ensemble spécifique de systèmes CRISPR-Cas avec Matthew Begemann de Benson Hill, Inc. (Missouri) et Ryan Jackson de l'Université d'État de l'Utah aux États-Unis. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans la célèbre revue Nature et ont été accompagnés d'une analyse structurelle détaillée par une deuxième équipe, également dirigée par Ryan Jackson, et par David Taylor de l'Université du Texas.
Unique par rapport à toute autre nucléase CRISPR connue
"Nous explorions les nucléases CRISPR qui étaient initialement regroupées avec Cas12a, des nucléases qui défendent les bactéries en reconnaissant et en clivant l'ADN invasif. Une fois que nous en avons identifié davantage, nous avons réalisé qu'elles étaient suffisamment différentes de Cas12a pour justifier une plongée plus profonde", raconte Oleg Dmytrenko, premier auteur de l'étude. "Cette exploration nous a conduit à découvrir que ces nucléases, que nous avons appelées Cas12a2, font quelque chose de très différent non seulement de Cas12a mais aussi de toute autre nucléase CRISPR connue."
La différence cruciale réside dans le mécanisme de leur action de défense. Lorsque Cas12a2 reconnaît un ARN invasif, la nucléase le clive mais peut également endommager d'autres ARN et ADN à l'intérieur de la cellule, entravant sa croissance et limitant la propagation de l'infection. "En général, de telles stratégies de défense qui font avorter l'infection sont connues chez les bactéries", explique Oleg Dmytrenko, postdoc de HIRI. "Quelques autres systèmes CRISPR-Cas fonctionnent de cette manière. Cependant, un mécanisme de défense basé sur CRISPR qui s'appuie sur une seule nucléase pour reconnaître l'envahisseur et dégrader l'ADN et l'ARN cellulaires n'a jamais été observé auparavant", ajoute le scientifique.
Les résultats en détail
La séquence et l'architecture de la protéine Cas12a2 permettent de distinguer cette nucléase de Cas12a. Activée par une séquence flanquante protospacer (PFS), Cas12a2 reconnaît les ARN cibles qui sont complémentaires de son ARN guide. Le ciblage de l'ARN déclenche un clivage collatéral des acides nucléiques qui dégrade l'ARN, l'ADN simple brin et l'ADN double brin. Cette activité conduit à l'arrêt des cellules, vraisemblablement en endommageant l'ADN et l'ARN de la cellule, ce qui nuit à la croissance. Cas12a2 peut être utilisé pour le diagnostic moléculaire et la détection directe de biomarqueurs ARN, comme le démontre la preuve de principe.
Une fente destructrice
Lors d'une analyse structurelle plus poussée de la nucléase par une deuxième équipe, auteur de l'article complémentaire publié dans le même numéro de Nature, il a été démontré que Cas12a2 subit des modifications structurelles majeures après s'être liée à sa cible ARN à différents stades de la réponse immunitaire. Ces modifications ont pour effet d'exposer la nucléase à une fente qui peut déchiqueter tout acide nucléique qu'elle rencontre, qu'il s'agisse d'ARN, d'ADN simple ou double brin. Les chercheurs ont également découvert des moyens de faire muter Cas12a2 pour modifier l'acide nucléique que la nucléase dégrade après avoir reconnu sa cible ARN. Ces spécificités ouvrent la voie à des applications technologiques potentiellement vastes pour l'avenir.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Dmytrenko O, Neumann GC, Hallmark T, Keiser DJ, Crowley VM, Vialetto E, Mougiakos I, Wandera KG, Domgaard H, Weber J, Gaudin T, Metcalf J, Gray BN, Begemann MB, Jackson RN, Beisel CL; Cas12a2 elicits abortive infection via RNA-triggered destruction of dsDNA; Nature; 2023.
Bravo JPK, Hallmark T, Naegle B, Beisel CL, Jackson RN, Taylor DW; Large-scale structural rearrangements unleash indiscriminate nuclease activity by CRISPR-Cas12a2; Nature, 2023.
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