Découverte d'un nouveau mécanisme potentiel de la perte de vision
Les cellules visuelles ne meurent pas simplement dans certaines maladies, mais sont préalablement transportées mécaniquement hors de la rétine
Grâce à des mini-rétines humaines produites en laboratoire, les chercheurs ont pu observer des changements complexes dans la rétine tels qu'ils se produisent dans la dégénérescence maculaire. Ils ont ainsi pu découvrir ce qu'on appelle l'extrusion cellulaire comme mécanisme potentiel des maladies neurodégénératives.
Images microscopiques de mini-rétines cultivées en laboratoire, appelées organoïdes de rétine humaine. L'image de gauche montre une section d'un organoïde sain (témoin), tandis que l'image de droite montre une section d'organoïde présentant des changements pathologiques. Sur la droite, on observe une perte massive de neurones photorécepteurs qui sont marqués en vert. La couleur rouge montre les cellules de la glie de Müller pathologiques qui ne sont pas présentes dans le contrôle sain.
Völkner et al., Nat. Comm., 2022
Les cellules visuelles de la rétine humaine pourraient ne pas simplement mourir dans certaines maladies, mais être transportées mécaniquement hors de la rétine au préalable. C'est ce qu'ont découvert des scientifiques du Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) et du Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD) de la TU Dresden. Pour leurs recherches, ils ont utilisé des rétines humaines miniatures produites en laboratoire, appelées organoïdes. Dans le nouveau numéro de la revue Nature Communications, ils font état de leur découverte, qui ouvre la voie à des approches de recherche totalement nouvelles, notamment en ce qui concerne la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
"Ce principe, connu sous le nom d'extrusion cellulaire, n'a pas encore été étudié dans les maladies neurodégénératives", explique le professeur Mike Karl, qui dirige le groupe de recherche. La DMLA est la principale cause de cécité et de déficience visuelle grave en Allemagne. On estime qu'un quart des personnes âgées de plus de 60 ans souffrent de DMLA. La macula est une région spéciale de la rétine humaine qui est nécessaire, entre autres, pour la vision des couleurs à haute résolution. Dans la DMLA, des milliers de cellules visuelles sensibles à la lumière, appelées cellules photoréceptrices, sont perdues dans la macula.
"C'était le point de départ de notre projet de recherche : nous avons observé que des photorécepteurs étaient perdus, mais nous ne pouvions pas détecter de mort cellulaire dans la rétine", explique Mike Karl, qui mène des recherches sur le site de Dresde du DZNE et du CRTD de la TU Dresden. "La moitié des photorécepteurs ont disparu de l'organoïde rétinien en l'espace de dix jours, mais manifestement, ils ne sont pas morts dans la rétine. Cela nous a rendu curieux".
Pour les chercheurs - le DZNE et le CRTD étaient impliqués, ainsi que le Centre Helmholtz pour la recherche environnementale (UFZ) - une recherche élaborée des causes a commencé. Cela les a conduits à une étude de 2012 (doi : 10.1038/nature10999) : Jody Rosenblatt, du King's College de Londres, a été le premier à décrire l'extrusion de cellules vivantes - l'éjection mécanique de cellules de l'épithélium. Les cellules ainsi extrudées ne meurent ensuite que successivement. Elle a démontré ce mécanisme dans des cellules épithéliales simples du rein. Mike Karl et son équipe ont maintenant montré dans leurs travaux pionniers que cette extrusion peut également être déclenchée dans la rétine, beaucoup plus complexe, composée de plusieurs types de cellules différentes, et qu'elle entraîne une neurodégénérescence. Il est intéressant de noter que cette extrusion cellulaire pourrait expliquer les cellules périphériques qui ont déjà été signalées dans la rétine vieillissante et malade de patients atteints de DMLA et d'autres maladies, mais qui n'ont pas été étudiées en détail jusqu'à présent.
Les chercheurs ont utilisé une technique qu'ils avaient déjà mise au point : Ils ont travaillé avec des organoïdes rétiniens - un modèle tridimensionnel de la rétine humaine, semblable à un organe, cultivé en laboratoire à partir de cellules souches humaines. Ces organoïdes présentent certaines caractéristiques de la macula humaine. L'équipe a constaté que deux substances précédemment décrites dans diverses maladies neurodégénératives - les protéines HBEGF et TNF - suffisent à déclencher la dégénérescence dans l'organoïde rétinien.
Pendant ce processus, les chercheurs ont filmé les organoïdes en temps réel par ce que l'on appelle l'imagerie en direct, considérée comme l'étalon-or du suivi des cellules. "Nous avons pu capturer la dégénérescence des photorécepteurs par extrusion cellulaire en laboratoire", explique Mike Karl. Les scientifiques ont découvert que cette extrusion est déclenchée par l'activation de la protéine PIEZO1, un capteur de forces biomécaniques.
Le fait que la biomécanique puisse jouer un rôle plus important dans la dégénérescence de la rétine est une nouvelle découverte. "La rétine n'est pas connue pour être un tissu biomécanique actif comme un muscle. On savait que les maladies du système nerveux étaient associées à des modifications de la forme des cellules, mais on n'avait pas encore étudié en détail dans quelle mesure les régulateurs biomécaniques étaient impliqués", explique Karl. Grâce aux organoïdes, lui et son équipe ont pu observer les processus de manière accélérée, pour ainsi dire : Alors qu'il faut plusieurs années, voire des décennies, pour que les photorécepteurs disparaissent chez les patients, un tel processus peut désormais être reproduit en laboratoire en 40 jours seulement. Dans une prochaine étape, les chercheurs veulent maintenant savoir si ce mécanisme se produit chez les patients humains de la même manière que dans les organoïdes. Les premiers résultats suggèrent qu'il pourrait s'agir du même mécanisme, mais les preuves manquent encore.
Dans leur étude, les chercheurs de Dresde ont également constaté que des agents pharmacologiques pouvaient empêcher l'extrusion dans un cadre expérimental dans leur modèle. Ils ont utilisé un venin de serpent spécial pour bloquer le mécanosenseur PIEZO1 sur les cellules. En conséquence, non seulement les photorécepteurs n'ont pas été éjectés, mais d'autres changements pathologiques dans la rétine ont été empêchés. "Cela donne de l'espoir pour le développement de futurs traitements préventifs et thérapeutiques pour des maladies neurodégénératives complexes comme la DMLA", résume Mike Karl.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Manuela Völkner, Felix Wagner, Lisa Maria Steinheuer, Madalena Carido, Thomas Kurth, Ali Yazbeck, Jana Schor, Stephanie Wieneke, Lynn J. A. Ebner, Claudia Del Toro Runzer, David Taborsky, Katja Zoschke, Marlen Vogt, Sebastian Canzler, Andreas Hermann, Shahryar Khattak, Jörg Hackermüller & Mike O. Karl: HBEGF-TNF induce a complex outer retinal pathology with photoreceptor cell extrusion in human organoids. Nature Communications (Oktober 2022)
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