Comment les gènes et les petites molécules influencent notre risque personnel de maladie

Le métabolisme détermine également les effets des médicaments

23.11.2022 - Allemagne

Chaque personne possède une empreinte chimique individuelle. La composition des petites molécules présentes dans le sang, comme les graisses ou les sucres, détermine la façon dont notre corps réagit aux influences extérieures, les maladies auxquelles nous sommes sensibles et la gravité d'une maladie. Dans le cadre d'une collaboration internationale avec des partenaires de Cambridge (Royaume-Uni), des scientifiques de l'Institut de santé de Berlin à la Charité (BIH) ont découvert plus de 300 régions du génome qui contribuent à cette empreinte chimique individuelle. Ils viennent de publier leurs résultats dans Nature Medicine.

Notre corps traite en permanence des milliers de petites molécules pour maintenir notre métabolisme, et donc notre santé. Même de petits changements peuvent provoquer des maladies et le métabolisme est aussi individuel que la personne. Les scientifiques du BIH ont maintenant découvert des changements rares et courants dans le code génétique qui influencent l'empreinte chimique personnelle et le profil de maladie individuel. "Avec notre étude, nous mettons enfin en lumière le contrôle génétique de notre métabolisme basé sur plusieurs centaines de petits métabolites, ce qui n'a jamais été montré de manière aussi détaillée", déclare le professeur Claudia Langenberg, chef du département de médecine computationnelle, ajoutant : "Cela signifie que nous comprenons désormais mieux comment et pourquoi les différences génétiques contribuent au développement des maladies."

Échantillons de sang de 20 000 participants

Les scientifiques ont mesuré la quantité de petites molécules, telles que des sucres, des graisses ou des hormones, à partir d'échantillons de sang d'environ 20 000 participants à deux grandes études de population afin d'étudier l'influence du génome. Ils ont identifié des régions du génome qui sont liées à de nombreux métabolites, souvent très différents. "Ces "points chauds" métaboliques dans le génome nous ont aidés à mieux comprendre quels gènes sont pertinents pour les quantités changeantes de molécules dans le sang", explique le professeur Claudia Langenberg. "Grâce à ces nouvelles découvertes, nous avons ensuite pu montrer quels changements dans le métabolisme contribuent au développement de certaines maladies, comme le cancer du sein", ajoute-t-elle.

Le métabolisme détermine également les effets des médicaments

Les résultats montrent que le métabolisme ne contribue pas seulement à maintenir la santé ou à permettre le développement de maladies, mais qu'il détermine aussi de manière significative l'efficacité ou parfois la nocivité des médicaments. Par exemple, les scientifiques ont trouvé une variation commune dans le code génétique proche du gène DPYD chez environ un cinquième des participants à l'étude. Le gène DPYD code pour un produit, appelé enzyme, qui est responsable de la décomposition de certains médicaments anticancéreux. Les personnes hébergeant ces variantes génétiques courent un risque accru d'accumuler des niveaux toxiques dans le sang. Cela signifie que les tests génétiques peuvent adapter les décisions de traitement. "Les variations près des gènes qui sont également la cible des médicaments peuvent nous donner des indices sur d'éventuels effets secondaires indésirables. Par exemple, nous avons pu montrer que les médicaments qui réduisent la conversion des hormones stéroïdiennes dans l'organisme et contrent ainsi la perte de cheveux et l'hypertrophie de la prostate chez l'homme peuvent augmenter le risque de dépression, ce qui est cohérent avec les rapports des études sur les médicaments", explique-t-elle.

Les scientifiques ont également identifié de nombreux exemples de l'influence des métabolites sur diverses maladies, notamment une concentration sanguine accrue d'homoarginine qui augmente le risque d'insuffisance rénale chronique. Ceci est pertinent car l'administration d'homoarginine est actuellement testée pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Chez ces personnes, il convient donc d'accorder une attention particulière au maintien de la fonction rénale.

La coopération internationale rend la recherche possible

L'étude est le résultat de nombreuses années de coopération entre les scientifiques du BIH et des collègues du monde entier, notamment de l'unité d'épidémiologie du Medical Research Council (MRC) de l'université de Cambridge. De nombreux experts ont travaillé ensemble pour mieux comprendre et attribuer la pertinence biologique et les gènes causaux des résultats, notamment du Centre Helmholtz de Munich, du Qatar et de la société pharmaceutique Pfizer.

Déjà, Claudia Langenberg dirige une nouvelle initiative. "Nous avons besoin d'études de plus grande envergure qui permettent de mieux cartographier la diversité génétique de différentes populations afin de comprendre l'effet biologique et clinique des variations génétiques qui diffèrent entre certaines populations."

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