Trouver une cible ARN et un outil pour lutter contre le vieillissement prématuré
Bloquer la surexpression de séquences d'ARN répétées spécifiques pourrait s'avérer prometteur pour le traitement des syndromes de vieillissement prématuré
Les syndromes progéroïdes sont un groupe de troubles génétiques rares qui provoquent des signes de vieillissement prématuré chez les enfants et les jeunes adultes, comme le syndrome de Werner et le syndrome de Hutchinson Gilford Progeria. Les patients affectés par les syndromes progéroïdes développent des symptômes et des pathologies habituellement associés au vieillissement, comme les maladies cardiaques, les cataractes, le diabète de type II et l'ostéoporose.
Une équipe de recherche internationale dirigée par KAUST a identifié une nouvelle cible pour traiter les syndromes qui provoquent un vieillissement prématuré chez les enfants. L'illustration représente la cible, appelée ARN L1 (long interspersed nuclear element-1).
© 2022 KAUST; Heno Hwang
Ce vieillissement se caractérise par la perte progressive de l'architecture nucléaire et un programme génétique sous-jacent spécifique aux tissus, mais les causes de ce phénomène sont encore inconnues. Aujourd'hui, les scientifiques ont identifié une nouvelle cible prometteuse pour traiter ces syndromes en prévenant la perte de l'architecture nucléaire.
Cette cible s'appelle l'ARN L1 (long interspersed nuclear element-1), une famille de séquences répétées qui englobe environ 17 à 20 % du génome des mammifères et dont les fonctions sont largement inconnues. Ces séquences sont maintenues inactives par l'architecture d'ADN très dense appelée hétérochromatine. Il existe des preuves que la perte d'hétérochromatine au cours du vieillissement normal est associée à leur activation. "Sur la base de considérations théoriques, nous avons postulé qu'une interaction moléculaire entre l'ARN L1 et une enzyme spécifique contrôlant la stabilité de l'hétérochromatine pourrait être la cause du vieillissement prématuré dans les syndromes de progéria", explique Francesco Della Valle, chercheur à KAUST.
Les analyses de séquençage, menées par des équipes de KAUST et des États-Unis, ont démontré une expression accrue de l'ARN L1 dans des cellules prélevées chez des patients atteints de syndromes progéroïdes. D'autres tests ont montré que cette expression accrue de l'ARN L1 était responsable de la désactivation d'une enzyme, appelée SUV39H1, qui entraînait la perte d'hétérochromatine et les modifications de l'expression génétique à l'origine du vieillissement cellulaire.
Les chercheurs ont pu bloquer l'expression de l'ARN L1 et inverser le processus de vieillissement dans des cellules prélevées chez des patients atteints du syndrome progéroïde et chez des souris génétiquement modifiées pour simuler un vieillissement prématuré. Pour ce faire, ils ont utilisé de courtes chaînes de nucléotides synthétiques appelées oligonucléotides antisens (ASO) qui ciblent spécifiquement l'ARN L1 et entraînent sa dégradation. Leur ASO L1 a été modifié pour améliorer sa capacité à pénétrer et à rester stable dans les cellules. Le blocage de l'ARN L1 dans les cellules a permis de restaurer l'hétérochromatine et de contrer les gènes liés au vieillissement. Les ASO L1 ont également prolongé la durée de vie des souris atteintes de progeria.
D'autres recherches devront déterminer si d'autres mécanismes, agissant en parallèle avec l'inhibition de SUV39H1, pourraient compromettre la stabilité de l'hétérochromatine dans les syndromes de progéria.
"Entre autres observations, nos travaux établissent une règle importante", déclare le bioscientifique Valerio Orlando. "Contrairement à ce que l'on pensait auparavant, l'expression aberrante de l'ARN L1 n'est pas une conséquence de l'initiation du vieillissement mais une cause de celui-ci, du moins dans la progéria. Et maintenant, pour la première fois, nous rapportons une cible spécifique, plutôt que globale, qui agit comme un facteur essentiel du vieillissement."
"Compte tenu des similitudes entre les syndromes progéroïdes et les maladies associées au vieillissement chronologique, le ciblage de l'ARN LINE-1 pourrait être un moyen efficace de traiter les syndromes progéroïdes, ainsi que d'autres maladies liées à l'âge caractérisées par une expression aberrante de LINE-1, telles que les troubles neurodégénératifs, métaboliques et cardiovasculaires, et le cancer", déclare Orlando. "Cette étude ouvre la voie à de nouvelles stratégies qui, selon nous, pourraient contribuer à prolonger l'espérance de vie humaine."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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