L'ADN volé renforce la diversité immunitaire
Le "vol" de matériel génétique étranger suit un plan
Pour combattre les agents pathogènes, le système immunitaire a besoin d'un nombre énorme d'anticorps différents. Dans une étude MDC, un groupe dirigé par Kathrin de la Rosa, professeur à la BIH, vient de décrire dans la revue PNAS un mécanisme de "vol" qui contribue à la diversité des anticorps.
Une illustration de la diversification des anticorps par échange d'ADN entre chromosomes. L'ADN codé sur des loci distants de différents chromosomes peut s'intégrer dans le locus de la chaîne lourde de l'anticorps (l'allèle maternel ou paternel). De cette façon, d'autres parties de notre génome contribuent à la formation d'anticorps contenant des fragments supplémentaires (mis en évidence par des couleurs distinctes).
© AG de la Rosa, MDC
Il y a quelques années, le professeur Kathrin de la Rosa et ses collègues du laboratoire de l'immunologiste suisse Antonio Lanzavecchia ont fait une découverte inhabituelle. L'équipe a trouvé dans le sang de patients atteints de malaria des anticorps fabriqués selon le plan d'un gène qui avait en fait une fonction totalement différente. "Ce gène code habituellement pour un récepteur qui inhibe le système immunitaire, que l'agent pathogène du paludisme peut cibler pour se reproduire plus facilement", explique M. de la Rosa, qui dirige le laboratoire des mécanismes immunitaires et des anticorps humains au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz de Berlin (MDC) et à l'Institut de santé de la Charité de Berlin (BIH).
Cependant, le système immunitaire des personnes infectées par le paludisme s'était manifestement défendu. "Les anticorps que nous avons découverts avaient intégré une partie de ce récepteur, appelé LAIR1, ce qui leur permettait de reconnaître plus efficacement les parasites", explique M. de la Rosa, qui est également titulaire, au BIH, de la chaire Johanna Quandt sur les mécanismes immunitaires translationnels, financée par la Stiftung Charité.
La stratégie est répandue
La découverte initiale a soulevé de nombreuses questions chez M. de la Rosa. Ce tour de passe-passe ne pouvait-il être réalisé que par le système immunitaire des patients atteints de paludisme ? Ou par les personnes d'origine africaine ? Le récepteur LAIR1 est-il unique quant à sa capacité à s'intégrer dans les anticorps ? Ou peut-être ont-ils découvert un mécanisme totalement inconnu utilisé généralement par le système immunitaire humain pour fabriquer des anticorps sur mesure dans ses cellules B ?
Dans une étude qui vient d'être publiée dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS), Mme de la Rosa et son équipe ont apporté des premières réponses à ces questions. "Chez plus de 80 % des donneurs européens et africains, nous avons détecté des anticorps dont la création a nécessité l'utilisation de gènes étrangers ou d'autres fragments d'ADN éloignés", rapporte Mikhail Lebedin, premier auteur de l'étude et chercheur dans le laboratoire de la Rosa au MDC. "Et peu importait si ces personnes avaient déjà été infectées par le paludisme ou à quel groupe ethnique elles appartenaient".
Le vol suit un plan
De plus, selon Lebedin, le matériel étranger n'a été trouvé que dans une région spécifique des anticorps, les segments de la chaîne lourde des protéines en forme de Y. Pour lui et ses collègues, il s'agissait d'une indication importante que le "vol" de matériel génétique étranger suivait un plan. Les chercheurs ont trouvé des preuves à l'appui lorsqu'ils ont cartographié les fragments volés sur le génome humain et ont découvert des modèles évidents de leur origine. "Par exemple, ils provenaient très souvent des mitochondries des cellules ou des extrémités des chromosomes dans le noyau cellulaire", explique Lebedin.
Pour ses travaux, l'équipe de recherche a mis au point sa propre technique pour étudier les transcriptions des anticorps - c'est-à-dire les matrices d'ARN qui sont lues pendant la production des protéines - en utilisant une analyse à haut débit. "Nous avions besoin d'une procédure très sensible, car les anticorps comportant des composants étrangers seraient sinon facilement négligés dans la masse des anticorps", explique M. de la Rosa. "Car seul un anticorps sur dix mille à cent mille dans le sang possède ces propriétés particulières." Mais cela suffit apparemment à rendre le système immunitaire particulièrement robuste dans certaines conditions - comme le paludisme.
L'objectif est un vaccin cellulaire
"Jusqu'à présent, l'hypothèse était que la diversité des anticorps ne résultait que de mutations dans les gènes des anticorps", explique M. de la Rosa. Mais cette hypothèse était incomplète. "Néanmoins, notre étude soulève finalement plus de questions qu'elle n'apporte de réponses", ajoute-t-elle. Pour Mme de la Rosa, les deux questions les plus importantes sont les suivantes : Comment le processus de vol d'ADN fonctionne-t-il réellement ? Et peut-il être utilisé pour créer artificiellement de nouveaux anticorps spécifiques et les cellules B qui les produisent ?
"Pendant la pandémie de COVID, des millions de personnes dans le monde ont appris et expérimenté personnellement l'importance des anticorps, qui nous protègent contre des agents pathogènes comme le SRAS-CoV-2. Ils sont créés lorsque nous sommes infectés ou vaccinés", explique l'immunologiste. "Pour moi, il est très important de comprendre comment la diversité des anticorps se produit, car ce n'est qu'alors que nous pourrons développer de nouvelles approches qui nous aideront à fabriquer des vaccins encore meilleurs à l'avenir." L'une des possibilités envisagées par Mme de la Rosa est un vaccin cellulaire. Son objectif est de modifier les cellules B endogènes dans son laboratoire afin qu'elles produisent des anticorps encore plus puissants que leurs modèles naturels.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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