Interaction des gènes
Le facteur de transcription RFX7, peu connu, joue un rôle central dans la croissance et le cancer
La recherche sur le cancer se concentre sur des protéines qui apparaissent souvent modifiées dans les tumeurs et qui peuvent jouer un rôle important dans les maladies cancéreuses. La protéine RFX7, un facteur de transcription largement inconnu, a récemment été associée au cancer des glandes lymphatiques. Des chercheurs du Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) à Iéna ont désormais réussi à élucider partiellement le fonctionnement de cette protéine. RFX7 fonctionne comme un suppresseur de tumeur et s'oppose à l'apparition du cancer. Après sa propre activation, elle active d'autres suppresseurs de tumeurs et inhibe d'importants régulateurs de croissance. La réactivation de RFX7 pourrait donc être d'une importance capitale pour la recherche sur le cancer.
Le stress active p53 lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'activation de RFX7, qui est également un facteur de transcription et un suppresseur de tumeur, tout comme p53. En inhibant les kinases AKT/mTORC1, importantes pour la croissance cellulaire, RFX7 empêche la formation de tumeurs.
FLI / Kerstin Wagner; erstellt mit BioRender.com
Le processus biologique de la division cellulaire est essentiel à la croissance et à la reproduction de tous les êtres vivants. Certaines protéines peuvent, par leur activité, diriger ce processus de division et contrôler la multiplication des cellules. La perte de ce contrôle est donc une caractéristique importante du développement d'un cancer. Les protéines qui favorisent la division cellulaire contribuent ainsi souvent au développement du cancer (oncoprotéines). Mais les protéines peuvent également inhiber la division cellulaire et, en tant que suppresseurs de tumeurs, s'opposer à l'apparition d'un cancer. Le représentant le plus connu est le facteur de transcription p53. Cette protéine est en mesure d'interrompre de manière ciblée le processus de division cellulaire afin de stopper la multiplication des cellules stressées et dégénérées. Cela donne à la cellule le temps de réparer les dommages existants par des mécanismes de réparation internes. Mais si ceux-ci sont trop graves et ne sont pas entièrement réparables, un "programme d'autodestruction" interne est alors lancé et la cellule cesse de se multiplier.
Les facteurs de transcription jouent très souvent un rôle important dans le développement du cancer, car ils régulent généralement de nombreux gènes. La mutation d'un facteur de transcription a donc des conséquences importantes pour une cellule et peut, comme dans le cas de p53, favoriser fortement le développement d'un cancer : p53 est présent dans environ la moitié des tumeurs sous forme mutée ou est désactivé de différentes manières dans les autres tumeurs. Des chercheurs du Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) à Iéna ont maintenant examiné de plus près certaines parties du réseau de gènes régulés par p53 : La protéine RFX7 est activée par p53, un autre facteur de transcription et suppresseur de tumeur qui active à son tour son propre réseau de gènes.
Nouveau type de suppresseur de tumeur RFX7
"La protéine RFX7 est, comme p53, un facteur de transcription dont le taux de mutation accru n'a été constaté que récemment dans le cancer des glandes lymphatiques grâce aux méthodes d'analyse les plus modernes, mais qui, contrairement à p53, n'a encore guère été étudié", explique le PD Dr Martin Fischer, chef de laboratoire dans le groupe de recherche Hoffmann au FLI. Outre le cancer, des maladies métaboliques et neurologiques ont jusqu'à présent été associées à RFX7 - des obstacles essentiels à un vieillissement en bonne santé.
Les chercheurs ont maintenant découvert que, suite au stress, la protéine RFX7 est activée par p53 et que de nombreux gènes régulés par RFX7 sont également des suppresseurs de tumeurs connus. "Le fait que RFX7 semble exercer sa fonction de suppresseur de tumeur en contrôlant d'autres suppresseurs de tumeur et qu'il permette ainsi indirectement à p53 de réguler ces protéines est extrêmement passionnant pour nous", rapporte Steve Hoffmann, responsable du groupe de recherche en bio-informatique au FLI. "En identifiant les gènes cibles de RFX7, nous avons été en mesure de rechercher systématiquement dans les bases de données tumorales les modifications de la régulation des gènes. Dans les tissus cancéreux, RFX7 semble souvent inactif, même lorsqu'il n'est pas muté".
Instances de contrôle p53 et RFX7 - inhibition de mTORC1 et AKT
La croissance cellulaire est une préparation essentielle à la division cellulaire. Les kinases AKT et mTORC1 sont particulièrement importantes à cet égard ; deux enzymes qui sont activées par des facteurs de croissance et d'autres signaux externes et qui peuvent favoriser aussi bien le développement tumoral que la croissance cellulaire. En cas de cancer, ces deux kinases sont souvent trop actives, tandis que la mTORC1 joue un rôle important dans le processus de vieillissement. On sait depuis longtemps déjà que p53 peut inhiber les deux kinases AKT et mTORC1 afin de contrer le développement du cancer.
"Le contrôle par p53 des kinases importantes pour la survie et donc critiques est donc extrêmement important pour la fitness des cellules", explique le Dr Fischer. Le décryptage des mécanismes sous-jacents s'est toutefois révélé très difficile jusqu'à présent. Jusqu'à présent, seules quelques protéines jouant un rôle dans l'inhibition d'AKT et de mTORC1 par l'intermédiaire de p53 ont pu être mises en évidence. L'équipe de chercheurs d'Iéna dirigée par le Dr Fischer et le professeur Hoffmann a maintenant découvert que p53 a absolument besoin du facteur de transcription RFX7 pour pouvoir inhiber les deux kinases, ce qui souligne une fois de plus l'importance de RFX7 pour la recherche future sur le cancer.
La cartographie des gènes contrôlés par RFX7 a permis d'identifier entre autres le régulateur métabolique DDIT4, qui est activé indirectement par p53 via le suppresseur de tumeur RFX7. Les résultats publiés dans la revue Oncogene indiquent que l'inhibition d'AKT dépendante de p53/RFX7 est médiée par DDIT4. "L'étude d'autres gènes cibles de RFX7 pourrait nous aider à découvrir comment la régulation de la signalisation mTORC1 est exactement médiée en fonction de p53 et de RFX7", indique le Dr Fischer en guise de perspectives pour l'avenir.
L'offre en nutriments influence la régulation de mTORC1
Dans la recherche sur le cancer, on utilise généralement des échantillons de tumeurs de malades dont les cellules sont cultivées en laboratoire dans des boîtes de Pétri. Le milieu de culture cellulaire utilisé et les substances nutritives qu'il contient ne correspondent toutefois pas exactement aux conditions réelles d'un organisme normal. De telles lignées cellulaires avec une offre non physiologique de nutriments ont toutefois été utilisées dans des études antérieures et actuelles sur la régulation de mTORC1. "Or, la disponibilité des nutriments semble être un facteur extrêmement critique pour la régulation de mTORC1", souligne Steve Hoffmann, "ce qui nécessite de prendre soigneusement en compte les conditions de culture lors des essais expérimentaux".
Dans le milieu de culture cellulaire, dans les conditions nutritives non physiologiques habituelles, mTORC1 est particulièrement actif et peut être inhibé par l'activation de p53 et RFX7. En revanche, lorsque des conditions nutritives physiologiques sont utilisées, l'activité de mTORC1 est nettement plus faible et ne peut pas non plus être réduite davantage par l'activation de p53 et de RFX7. Dans ces conditions, la perte de p53 ou de RFX7 entraîne une augmentation de l'activité de mTORC1. "Les résultats obtenus dans des conditions nutritionnelles physiologiques reflètent nettement mieux les conditions réelles dans l'organisme, donc aussi chez un malade. Si p53 ou RFX7 est muté, l'activité de la kinase mTORC1 est probablement augmentée, ce qui favorise le développement de la tumeur", souligne le Dr Fischer.
La réactivation de RFX7 est-elle utile pour le traitement du cancer ?
"Nos résultats montrent comment RFX7 agit comme un nouveau type de suppresseur de tumeur : il active d'autres suppresseurs de tumeur, comme le régulateur métabolique DDIT4, et inhibe d'importants régulateurs de croissance, comme les kinases AKT et mTORC1", résume le Dr Fischer. "La question de savoir par quelles autres fonctions RFX7 contrôle l'apparition du cancer et régule les processus métaboliques et neurologiques reste encore ouverte. Nous voulons donc découvrir à l'avenir comment le facteur de transcription RFX7 est lui-même régulé. C'est important de le savoir, car contrairement à p53, RFX7 est désactivé dans de nombreuses tumeurs, mais ne semble pas être muté. Une réactivation de RFX7 pourrait donc être utile pour le traitement du cancer".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Coronel L, Häckes D, Schwab K, Riege K, Hoffmann S, Fischer M.; "53-mediated AKT and mTOR inhibition requires RFX7 and DDIT4 and depends on nutrient abundance."; Oncogene. 2022, 41(7):1063-1069.
Coronel L, Riege K, Schwab K, Förste S, Häckes D, Semerau L, Bernhart SH, Siebert R, Hoffmann S, Fischer M; "Transcription factor RFX7 governs a tumor suppressor network in response to p53 and stress."; Nucleic Acids Res. 2021, 49(13), 7437-7456.
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