Déchiffrage du mécanisme moléculaire d'une maladie rare provoquant de graves immunodéficiences
C'est le syndrome de WHIM, une maladie causée par des mutations dans un récepteur de la membrane cellulaire.
Le syndrome de WHIM est une maladie congénitale qui entraîne une immunodéficience grave et une augmentation des infections, tant bactériennes que virales. Ce syndrome est causé par des mutations du gène CXCR4, un récepteur impliqué dans l'adhésion et la migration cellulaires, entre autres fonctions, mais jusqu'à présent, on ignorait comment ces mutations affectaient son mécanisme d'action.
Le syndrome de WHIM est causé par des mutations du gène CXCR4.
NIH
Les chercheurs du CSIC, en collaboration avec différents groupes scientifiques nationaux et européens, ont identifié le mécanisme moléculaire responsable de cette maladie. Les travaux, publiés dans Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS), combinent des techniques d'imagerie et des analyses bioinformatiques et démontrent que les mutations du CXCR4 affectent sa dynamique et son organisation dans la membrane cellulaire, ce qui a une incidence sur la migration cellulaire.
Mario Mellado, chercheur au Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) et responsable de l'étude explique que "l'immunodéficience sévère chez ces patients est due à la rétention dans la moelle osseuse de cellules immunitaires telles que des neutrophiles matures et d'autres leucocytes. Elle est également associée à un risque accru d'infections, et à une mauvaise réponse à la vaccination, car ces patients produisent peu d'anticorps spécifiques qui disparaissent rapidement.
Dans cette étude, utilisant des protéines présentant les mutations présentes dans le syndrome WHIM, il a été démontré que, "lorsqu'il est activé par son ligand, le récepteur CXCR4 mutant a une dynamique et une organisation dans la membrane cellulaire différentes de celles du récepteur non muté", explique Eva Mª García Cuesta, également chercheuse au CNB-CSIC. "La conséquence fonctionnelle est que les cellules sont incapables de se déplacer de manière ciblée en réponse au stimulus de la chimiokine CXCL12. Cela expliquerait pourquoi, chez ces patients, les cellules ne sont pas capables de quitter la moelle osseuse et de générer un système immunitaire qui fonctionne correctement.
La migration cellulaire, clé des processus physiologiques
Les mouvements cellulaires jouent un rôle fondamental dans une multitude de processus physiologiques et pathologiques, notamment le développement du système immunitaire et les maladies inflammatoires telles que l'asthme, l'arthrite et la formation de métastases dans les processus tumoraux. Ce mouvement est régi par les chimiokines, une famille de protéines qui agissent comme un "chimioattractant" guidant la migration des cellules vers la source de la chimiokine. Les récepteurs des chimiokines s'accumulent dans une zone de la membrane appelée front d'avancement et dirigent la migration des cellules.
"Dans le cas du syndrome de WHIM, les mutations du récepteur CXCR4 affectent la formation des amas de la membrane cellulaire nécessaires pour répondre à "l'appel" de la chimiokine CXCL12. Cela entraîne des modifications du cytosquelette d'actine, dans lesquelles la protéine β1-arrestine est impliquée, la cellule perd son sens de l'orientation et cesse de suivre la direction marquée par les gradients chimioattractifs", explique José Miguel Rodríguez Frade du CNB-CSIC.
Ces résultats identifient de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de composés qui permettent aux cellules de s'orienter vers les gradients chimioattractifs et par conséquent de développer une réponse immunitaire normale chez les patients atteints.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Espagnol peut être trouvé ici.
Publication originale
Eva M. García-Cuesta, José Miguel Rodríguez-Frade, Sofía Gardeta, Gianluca D’Agostino, Pablo Martínez, Blanca Soler Palacios, Graciela Cascio, Tobias Wolf, Nicolas Mateos, Rosa Ayala-Bueno, César A. Santiago, Pilar Lucas, Lucia Llorente, et al.; "Altered CXCR4 dynamics at the cell membrane impairs directed cell migration in WHIM syndrome patients."; PNAS 2022
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