Des macrophages reprogrammés favorisent la propagation du cancer du sein
Les cellules métastatiques du cancer du sein abusent des macrophages, un type de cellule immunitaire, pour favoriser l'installation des métastases cancéreuses dans les poumons. Les macrophages reprogrammés incitent les cellules des vaisseaux sanguins à sécréter un cocktail de protéines favorisant les métastases, qui font partie de ce qu'on appelle la niche métastatique. C'est ce qu'ont démontré des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer et de l'Institut des cellules souches HI-STEM chez des souris auxquelles on avait greffé des cellules cancéreuses du sein humain. Ces travaux ont permis aux scientifiques d'identifier de nouvelles cibles et de développer des concepts initiaux pour mieux limiter la propagation métastatique du cancer du sein.
Métastase pulmonaire précoce chez une souris : les flèches indiquent les cellules métastatiques du cancer du sein (marron) colonisant le poumon (bleu). Les noyaux des cellules sont colorés en bleu foncé.
© Oskarsson /HI-STEM und DKFZ
Le cancer se propage dans l'organisme lorsque des cellules individuelles se détachent de la tumeur primaire et se déplacent vers des régions éloignées du corps via la circulation sanguine ou le système lymphatique. Avant de pouvoir se développer en métastase sur un site secondaire, elles doivent communiquer avec leur nouvel environnement par le biais de diverses interactions moléculaires. "Pour s'installer dans ce nouveau milieu hostile, les cellules cancéreuses corrompent le microenvironnement pour soutenir leur croissance", explique Thordur Oskarsson du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et de l'institut des cellules souches HI-STEM. Les chercheurs appellent cela la création par les cellules tumorales d'une "niche métastatique".
Les vaisseaux sanguins jouent un rôle très particulier dans les métastases. Les cellules tumorales détachées préfèrent rester dans leur voisinage immédiat. En particulier, les interactions des cellules cancéreuses avec les cellules endothéliales qui tapissent l'intérieur des vaisseaux sont cruciales pour les métastases, comme l'ont déjà montré de nombreuses études. Cependant, les détails de cet échange moléculaire sont encore largement inconnus.
Une équipe dirigée par Oskarsson vient d'étudier ces interactions au cours de la colonisation métastatique du poumon par des cellules de cancer du sein chez la souris. Les chercheurs ont d'abord observé que quatre gènes des cellules endothéliales pulmonaires présentaient une augmentation particulièrement forte de leur activité trois semaines après le début des métastases. Ils codent pour quatre protéines sécrétées dans le microenvironnement (Inhbb, Lama1, Scgb3a1 et Opg), qui, individuellement ou en combinaison, favorisent le développement de métastases pulmonaires. Inhbb et Scgb3a1 confèrent aux cellules cancéreuses des propriétés de cellules souches, Opg prévient la mort cellulaire programmée - l'apoptose - et Lama1 favorise la survie cellulaire médiée par les adhésions. Il est important de noter que l'expression élevée de ces quatre facteurs de niche nouvellement identifiés est corrélée à la fois à une réduction de la survie sans rechute et à une réduction de la survie globale des patientes atteintes d'un cancer du sein.
Mais comment les cellules cancéreuses parviennent-elles à faire en sorte que l'endothélium pulmonaire produise le cocktail de protéines favorisant les métastases ? À la surprise des scientifiques, les cellules cancéreuses ne font pas ce travail directement elles-mêmes, mais exploitent à cette fin un type de cellule du système immunitaire inné, les macrophages.
"Ces macrophages, qui résident souvent à proximité des vaisseaux sanguins pulmonaires, sont activés par la ténascine, une protéine de la matrice extracellulaire produite par les cellules cancéreuses du sein", explique Tsunaki Hongu, premier auteur de l'étude. La tenascine est impliquée dans la progression de la maladie dans de nombreux cancers. Après avoir été activés par la ténascine, les macrophages produisent divers facteurs qui induisent la production du cocktail de protéines favorisant le cancer dans les cellules endothéliales. En éliminant les macrophages ou leur activité, à l'aide d'agents moléculaires spécifiques, les chercheurs ont pu montrer que ces cellules sont cruciales pour la production du cocktail de protéines favorisant les métastases.
Oskarsson, qui a récemment rejoint la faculté du Moffitt Cancer Center à Tampa, en Floride, résume : "La complexité de la diaphonie entre les cellules cancéreuses, les macrophages et les cellules endothéliales est frappante. Grâce à une meilleure compréhension des nombreuses protéines et autres facteurs impliqués dans ces interactions métastatiques, nous avons pu identifier une variété de points de départ pour de nouvelles stratégies contre les métastases du cancer du sein. Nous avons déjà développé des concepts thérapeutiques initiaux à cet égard, qu'il nous faut maintenant valider par des études complémentaires."
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Publication originale
Tsunaki Hongu, Maren Pein, Jacob Insua-Rodriguez, Ewgenija Gutjahr, Greta Mattavelli, Jasmin Meier, Kristin Decker, Arnaud Descot, Matthias Bozza, Richard Harbottle, Andreas Trumpp, Hans-Peter Sinn, Angela Riedel and Thordur Oskarsson: Perivascular tenascin C triggers sequential activation of macrophages and endothelial cells to generate a pro-metastatic vascular niche in the lungs; Nature Cancer 2022
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