Utilizar CRISPR para descifrar si las variantes genéticas provocan cáncer
Hay miles de mutaciones en el genoma humano de las que se sospecha que desempeñan un papel en el cáncer, pero cuya función exacta nunca se ha aclarado
Investigadores de la ETH de Zúrich han combinado dos métodos de edición genética. Esto les permite investigar rápidamente el significado de muchas mutaciones genéticas implicadas en el desarrollo y tratamiento del cáncer.
En los últimos años, los científicos han creado una serie de nuevos métodos basados en la tecnología CRISPR-Cas para editar con precisión el material genético de los organismos vivos. Una de sus aplicaciones es la terapia celular: las células inmunitarias de un paciente pueden reprogramarse específicamente para combatir el cáncer con mayor eficacia.
Investigadores del Departamento de Ciencia e Ingeniería de Biosistemas de la ETH de Zúrich (Basilea) han encontrado ahora otra aplicación para estos novedosos métodos CRISPR-Cas: dirigidos por el profesor de la ETH Randall Platt, los investigadores los utilizan para descifrar cómo afectan a su función las mutaciones en el genoma de una célula. Por ejemplo, la secuencia de los componentes del ADN en las células tumorales difiere de la de las células sanas. Con este nuevo método, los investigadores pueden generar decenas de miles de células con distintas variantes genéticas en placas de Petri. A continuación, pueden descifrar cuáles de esas variantes contribuyen al desarrollo del cáncer y cuáles hacen que las células cancerosas sean resistentes a los fármacos habituales.
Combinación de dos métodos
Los científicos ya tenían la capacidad de realizar cambios individuales en el genoma de las células. Pero los planes del proyecto de los investigadores de la ETH eran mucho más complejos: modificaron un gen en dos líneas celulares humanas de más de 50.000 formas distintas, creando así un número correspondientemente grande de variantes celulares diferentes, y luego probaron la función de esas células. Para su prueba de concepto, trabajaron con el gen EGFR, fundamental en el desarrollo de varios tipos de cáncer, como el de pulmón, cerebro y mama.
Platt y su equipo combinaron dos métodos CRISPR-Cas para producir un gran número de variantes de este gen. Ambos métodos fueron desarrollados en los últimos años por investigadores del MIT y la Universidad de Harvard (Estados Unidos), y ambos tienen ventajas e inconvenientes. Uno de estos métodos, la edición de bases, permite modificar bloques individuales de ADN, conocidos como bases, de forma muy fácil y fiable. Sin embargo, las posibilidades de la edición de bases son limitadas: generalmente puede cambiar la base C del ADN por la base T, o A por G.
Varias decenas de miles de células modificadas
El segundo método utilizado por los investigadores es la edición primaria. En teoría, este método es muy potente: similar a la función "buscar y reemplazar" de un programa de tratamiento de textos, puede cambiar secuencias individuales de código genético de forma selectiva. "Podemos utilizarlo para cambiar cualquier base de ADN por otra. O podemos insertar, digamos, tres o diez bases en el genoma o eliminar el mismo número", afirma Platt. "En principio, se puede hacer lo que se quiera con ella".
Sin embargo, la edición primaria no funciona de forma fiable. Esto ha dificultado su uso para crear un conjunto de varias decenas de miles de células modificadas de forma diferente que pudieran someterse después a cribado. Platt y su equipo lo han conseguido.
Importante para la oncología
Las reservas de células con distintas variantes genéticas son cruciales para la investigación. Los oncólogos analizan cada vez más la información genética de las células tumorales de los pacientes, base por base. A menudo, esta información les da pistas sobre la medicación que puede funcionar en cada paciente.
En los últimos años, los científicos han creado bases de datos con miles de variantes genéticas diferentes encontradas en pacientes. Para aproximadamente la mitad de estas variantes, las bases de datos también contienen una descripción exhaustiva de sus efectos. De la otra mitad, lo único que se sabe es que se dan en pacientes; no está claro qué impacto tienen, si es que tienen alguno, en el desarrollo o el tratamiento del cáncer. Los científicos las denominan "variantes de significado incierto". Si un médico encuentra una variante de este tipo en un paciente, esa información le sirve de poco.
Los investigadores están convencidos de que la oncología se beneficiaría enormemente de disponer de más información sobre estas variantes. Por eso intentan producir células con estas variantes genéticas en el laboratorio, para luego poder analizar la función de esas células. En los últimos años, los investigadores han trabajado mucho para preparar esta posibilidad. Ya tenían la opción de emplear la edición de bases como método, pero el problema era que la edición de bases por sí sola no es suficiente. "Sólo permite producir alrededor de una décima parte de estas variantes", explica Olivier Belli, estudiante de doctorado del grupo de Platt y, junto con la estudiante de máster Kyriaki Karava, primer autor del estudio.
Nuevas variantes relevantes
Para generar sistemáticamente células con prácticamente todas las posibles variantes relevantes del gen EGFR, Platt y su equipo identificaron primero las regiones de este gen relevantes para el cáncer. Se trata de regiones en las que las mutaciones hacen que una célula sana se transforme en cancerosa o que una célula cancerosa se vuelva resistente o, por el contrario, sensible a un fármaco. Como no es posible crear todas estas variantes del gen mediante la edición de bases, los investigadores recurrieron al otro método, la edición primaria.
Por último, los investigadores analizaron estas células. En el caso de diez variantes del gen EGFR cuyo efecto sobre la progresión del cáncer era hasta ahora incierto, ahora han podido aportar pruebas de que son significativas y describirlo: algunas de estas variantes pueden desempeñar un papel en la aparición del cáncer, mientras que las otras pueden hacerlo resistente a determinados fármacos. En el curso de este estudio, los investigadores de la ETH también descubrieron un mecanismo potencialmente nuevo por el que una mutación en el gen EGFR puede causar cáncer. Además, hallaron seis variantes genéticas que parecen desempeñar un papel en el cáncer pero que nunca se habían descrito, es decir, variantes genéticas relevantes completamente nuevas.
El gen EGFR es sólo uno de los cientos de genes humanos asociados al cáncer. Este nuevo enfoque de investigación está ahora preparado para descifrar también las variantes de significado incierto en todos los demás genes.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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