Interruptor de diabetes en el ADN
Un enfoque prometedor para la terapia personalizada de la diabetes
Son elementos de control genético infravalorados: se sabe que los cambios en el genoma pueden desencadenar la diabetes. Pero ahora investigadores del Hospital Universitario de Ulm y del Instituto INSERM Cochin de París han demostrado que una región del genoma hasta ahora poco investigada también desempeña un papel crucial en el desarrollo de esta enfermedad. La colaboración germano-francesa ha revelado que una región de "ADN no codificante" influye notablemente en la actividad del gen de la diabetes ONECUT1. Los resultados del proyecto se han publicado en la revista Cell Reports y abren nuevas vías para las terapias personalizadas.
"Nuestra investigación se centró en un joven paciente de nuestros socios franceses al que se había diagnosticado una forma rara de diabetes en la infancia debido a una mutación en el gen ONECUT1", explica el profesor Alexander Kleger, Director del Instituto de Oncología Molecular y Biología de Células Madre (IMOS) de la Universidad de Ulm y jefe de la Sección Interdisciplinaria de Pancreatología del Departamento de Medicina Interna I. "Al nacer, era significativamente más pequeño y ligero que otros recién nacidos, tenía malformaciones en los dedos de los pies, un páncreas muy reducido y carecía de vesícula biliar". En su adolescencia, su estado empeoró drásticamente, con graves hemorragias gastrointestinales y una cirrosis hepática progresiva. Finalmente murió de una complicación de la enfermedad cuando era un adulto joven. "Aunque se sabía que ONECUT1 desempeña un papel importante en el desarrollo del páncreas y el hígado, así como en el desarrollo de esta forma rara de diabetes", dijo Kleger, "esto no podía explicar la extraordinaria gravedad de la enfermedad."
El equipo de investigación del IMOS modificó genéticamente células madre humanas para reflejar las mutaciones específicas de este paciente. A continuación, utilizaron estas células para generar células progenitoras pancreáticas y las examinaron mediante modernos métodos de biología molecular. En colaboración con otros institutos de investigación de Ulm (Genética Humana, Medicina Transfusional), se utilizó una forma especial de secuenciación por nanoporos para analizar el genoma humano. Además, se examinó la estructura espacial de la cromatina para comprender cómo interactúan las distintas partes del ADN en el núcleo celular. Por último, los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR-Cas9, también conocida como tijeras genéticas, para eliminar específicamente una región no codificante del genoma y examinar su influencia en el desarrollo del páncreas.
Esta parte no codificante contiene elementos que pueden controlar la actividad de los genes, mientras que la región codificante proporciona el modelo de las proteínas. Durante mucho tiempo se consideró que la región no codificante era "ADN basura" sin función, pero los investigadores de Ulm hicieron precisamente ahí un importante descubrimiento. "Descubrimos que al paciente le faltaba un trozo de la cadena de ADN en este punto. Resultó ser un "potenciador", un elemento que favorece la transcripción del ADN en ARN y, por tanto, aumenta la actividad del gen", explica la Dra. Sandra Heller, bióloga de la Universidad de Ulm. Aunque este elemento está situado más lejos del gen ONECUT1, sigue influyendo en su actividad. ONECUT1 es crucial para el desarrollo de las células beta y, por tanto, para la producción de insulina en el páncreas.
Mientras que los investigadores de Ulm y París identificaron este elemento potenciador mediante análisis genéticos en el ADN del paciente con diabetes, fue descubierto por un grupo de investigación de EE.UU. utilizando el cribado CRISPR. "En experimentos posteriores con células madre pluripotentes humanas", explica la estudiante de doctorado del IMOS Sarah Merz, "ambos equipos obtuvieron resultados coherentes y complementarios." El estudio estadounidense también se ha publicado recientemente en Cell Reports.
Un enfoque prometedor para la terapia personalizada de la diabetes
El descubrimiento de los investigadores abre nuevas posibilidades para el tratamiento personalizado de la diabetes. Por ejemplo, probaron varios fármacos ya utilizados para tratar la diabetes tipo 2 en células que replicaban los cambios genéticos del paciente. Algunos de estos fármacos mejoraron la secreción de insulina alterada, un enfoque prometedor para las terapias personalizadas. "Nuestro objetivo es adaptar la terapia individualmente a las características genéticas de los pacientes para conseguir mejores resultados terapéuticos. Para llevar a cabo un proyecto de este tipo, necesitamos colaboraciones únicas en igualdad de condiciones, por lo que estoy especialmente agradecido a mi colega Cécile Julier, del Instituto INSERM Cochin de París", explica el profesor Alexander Kleger.
Los hallazgos del equipo germano-francés no sólo son importantes para el tratamiento de pacientes con mutaciones genéticas raras, sino también para los que padecen la diabetes tipo 2, más común. Esto se debe a que los investigadores también hallaron una variación genética en la región recién identificada que se asocia a un mayor riesgo de formas comunes de diabetes. El análisis específico de estas regiones permitirá en el futuro desarrollar opciones de tratamiento genéticamente adaptadas a estas personas. "Nuestro trabajo demuestra que el genoma no codificante puede desempeñar un papel mucho más importante de lo que se pensaba en el desarrollo de enfermedades", subraya Alexander Kleger. Ahora es importante replantearse los diagnósticos genéticos y examinar más de cerca estos elementos reguladores para descubrir los mecanismos de enfermedades complejas como la diabetes".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Sarah Merz, Valérie Senée, Anne Philippi, Franz Oswald, Mina Shaigan, Marita Führer, Cosima Drewes, Chantal Allgöwer, Rupert Öllinger, Martin Heni, Anne Boland, Jean-François Deleuze, Franziska Birkhofer, Eduardo G. Gusmao, ... Ivan G. Costa, Fernando Alvarez, Cécile Julier, Alexander Kleger, Sandra Heller; "A ONECUT1 regulatory, non-coding region in pancreatic development and diabetes"; Cell Reports, Volume 43
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