Un truco químico activa el antibiótico directamente en el patógeno
La técnica Click-to-release evita el efecto nefrotóxico grave de la colistina
La colistina es un antibiótico de último recurso que sólo suele utilizarse en infecciones graves con bacterias resistentes. Esto se debe a sus graves efectos secundarios, que dañan los riñones y se dan en alrededor del 30% de los pacientes tratados. Un equipo de investigadores del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI) y del Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF) ha logrado producir una forma inactivada e inocua de colistina que sólo se activa en el organismo con la ayuda de interruptores químicos. En esta técnica, denominada "click-to-release", los interruptores químicos se unen específicamente a la bacteria causante de la enfermedad. Así, la colistina enmascarada administrada se activa específicamente en el lugar de acción. Los investigadores esperan que esto pueda reducir los efectos secundarios. El estudio se publica en la revista Angewandte Chemie.
"Debido al aumento de la resistencia, cada vez es más frecuente que antibióticos comunes y bien tolerados dejen de funcionar contra patógenos bacterianos peligrosos", afirma el profesor Mark Brönstrup, jefe del departamento de "Biología Química" del HZI y científico del área de investigación "Nuevos Antibióticos" del DZIF. "El antibiótico de último recurso colistina es una ayuda importante en esta emergencia. Sin embargo, su administración está asociada a riesgos de efectos secundarios graves: Tiene un fuerte efecto nefrotóxico, y no pueden descartarse consecuencias a largo plazo". La colistina se desarrolló en los años cincuenta. Debido a su efecto altamente nefrotóxico, dejó de utilizarse en humanos durante muchas décadas después de su desarrollo. Sin embargo, la falta de antibióticos eficaces ha hecho necesario su resurgimiento: por ejemplo, en el tratamiento de gérmenes hospitalarios peligrosos como las enterobacteriáceas resistentes a los carbapenemes o el Acinetobacter baumannii. La colistina también figura en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Sería ventajoso poder modificar químicamente la colistina para que dejara de ser tan perjudicial para los riñones y mantuviera al mismo tiempo su elevada eficacia antibiótica. "En varios estudios se han seguido estos planteamientos de investigación, con resultados desiguales", afirma Brönstrup. "En nuestro estudio actual, por tanto, elegimos un enfoque diferente: Queríamos enviar la colistina en una forma enmascarada e inocua a través del organismo por el torrente sanguíneo y hacer que se activara de forma selectiva con la ayuda de un sistema de interruptor colocado en los patógenos." Esta técnica denominada "click-to-release" se basa en un principio químico de acción en el que una sustancia activa compuesta de dos componentes se descompone en estos dos componentes bajo la influencia de un interruptor químico, activando así el fármaco deseado. Esta técnica se utiliza en la investigación del cáncer desde hace unos diez años.
Para poder utilizar la técnica "click-to-release" en su enfoque de investigación, los investigadores necesitaban primero un segundo componente que se uniera a la colistina, haciéndola así inofensiva, y que pudiera separarse de nuevo del principio activo con la ayuda de un interruptor. Para ello se consideraron varias variantes químicas de una sustancia llamada trans-cicloocteno (TCO), que podría separarse de nuevo de la colistina con la ayuda del interruptor químico tetrazina. Los investigadores llevaron a cabo experimentos de cultivo celular con células renales para comprobar la toxicidad de la colistina modificada con distintas variantes de TCO. "Por desgracia, la colistina enmascarada con TCO era significativamente más tóxica que la colistina pura, lo que al principio supuso una amarga decepción para nosotros", afirma el Dr. Jiraborrirak Charoenpattarapreeda, investigador del departamento de "Biología Química" y primer autor del estudio. "Sin embargo, pudimos resolver este problema modificando aún más la TCO con aspartato. Esto desplazó la carga de la colistina modificada al rango negativo, impidiendo en gran medida que se uniera a las células renales y causara efectos tóxicos."
Los científicos probaron su concepto de "clic para liberar" en un modelo de ratón. Había dos focos de infección con la bacteria Escherichia coli: uno en el muslo y otro en el pulmón. La colistina enmascarada se administró a través del torrente sanguíneo y los interruptores químicos se inhalaron mediante un aerosol nasal. Así se garantizaba que la colistina enmascarada se distribuyera uniformemente por todo el cuerpo, pero que los interruptores sólo pudieran adherirse a las bacterias del pulmón. "Con este enfoque experimental, queríamos comprobar si la colistina enmascarada en el organismo sólo es activa allí donde se encuentra con el componente del interruptor", explica Charoenpattarapreeda. Y eso es exactamente lo que ocurrió: Las bacterias de los pulmones desaparecieron y la inflamación remitió. Pero la infección del muslo no respondió, las bacterias no se vieron afectadas por la colistina enmascarada y ésta no tuvo ningún efecto allí.
"En el presente estudio hemos desarrollado el primer sistema antibiótico bicomponente de acción sistémica que se activa en el agente patógeno mediante un proceso químico de liberación rápida", explica Brönstrup. "Esto permite utilizar colistina en altas concentraciones sólo donde se necesita, es decir, directamente en el patógeno. Así pueden evitarse o reducirse los efectos secundarios". Los investigadores esperan que este enfoque pueda ayudar a minimizar los efectos secundarios de los antibióticos y otros agentes médicos en el futuro y hacerlos más tolerables para los pacientes. "Pero aún queda mucho por investigar. Aún queda mucho camino por recorrer", afirma Brönstrup. "¡Pero podría merecer la pena el esfuerzo!".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Jiraborrirak Charoenpattarapreeda, Werner Tegge, Chunfa Xu, Kirsten Harmrolfs, Bettina Hinkelmann, Hannah Wullenkord, Sven‐Kevin Hotop, Ulrike Beutling, Katharina Rox, Mark Brönstrup; "A Targeted Click‐to‐Release Activation of the Last‐Resort Antibiotic Colistin Reduces its Renal Cell Toxicity"; Angewandte Chemie International Edition, 2024-10-16
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