Interacciones proteínicas: ¿quién está de fiesta con quién y quién arruina la fiesta?
Nuevo método para investigar las redes de interacción entre proteínas, también de interés para la investigación farmacéutica
Dentro de las celdas, es como en una discoteca abarrotada: cientos de personas están de fiesta. Algunos se mantienen al margen, otros se abren paso entre la multitud, charlando con todo el que encuentran. Algunos se limitan a saludar, otros se quedan con sus mejores amigos. En esta discoteca, hay todo tipo de interacciones diferentes entre los asistentes a la fiesta. Lo mismo ocurre en las células con las proteínas.
Las células están llenas de muchos tipos diferentes de proteínas que interactúan entre sí y a menudo trabajan juntas en grupos. Estos grupos se denominan complejos y son máquinas moleculares que sólo funcionan correctamente cuando interactúan sus componentes individuales.
El aguafiestas interrumpe la interacción normal
Qué proteínas interactúan entre sí y cómo lo hacen también depende del estado del organismo. En condiciones normales en un organismo sano, dos proteínas, que llamamos azul y roja, se unen. Si las condiciones cambian debido al estrés celular, por ejemplo, la proteína azul puede cambiar su pareja de interacción y unir fuerzas con la proteína amarilla, lo que no causa más que problemas e interrumpe la fiesta.
"Las interacciones alteradas entre proteínas pueden provocar enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson o el cáncer", explica Cathy Marulli. Es estudiante de doctorado bajo la tutela de Paola Picotti, profesora del Instituto de Biología de Sistemas Moleculares de la ETH de Zúrich. "Por eso es importante saber cómo difieren las interacciones proteína-proteína entre estados sanos y enfermos y cómo son los sitios de unión entre dos proteínas. Si los conocemos hasta el último detalle, podremos desarrollar sustancias activas que bloqueen las interacciones no deseadas y restablezcan el equilibrio celular", explica.
Desvelar la red social de las proteínas
Así pues, los bioquímicos de la ETH han seguido desarrollando un método de probada eficacia en la investigación de proteínas para analizar la red completa de interacciones de las proteínas, conocida como interactoma.
El estudio correspondiente acaba de publicarse en la página externa de la revista Nature Biotechnology.
Hace varios años, Picotti y sus colegas desarrollaron lo que se conoce como espectrometría de masas LiP. Esto permite a los investigadores medir los cambios estructurales de miles de proteínas en cualquier muestra biológica, sin que las muestras tengan que purificarse especialmente de antemano. La última vez que utilizaron este método fue para analizar proteínas y sus funciones.
Ahora han seguido desarrollando la espectrometría de masas LiP para estudiar las interacciones entre proteínas. Para ello, primero identificaron unas 6.000 interfaces de interacción entre proteínas y otros sitios que cambian cuando las proteínas interactúan entre sí. A continuación, utilizaron estos sitios como marcadores para evaluar si una proteína cambia su interacción con otras proteínas en una determinada condición.
Para ello, utilizaron enzimas que cortan las proteínas en trozos. Estas enzimas sólo pueden atacar a las proteínas en sitios de libre acceso. La enzima no puede cortar una proteína si otra proteína está acoplada en un sitio. La información detallada sobre los fragmentos de proteína ayudó a los investigadores a analizar si una proteína interactuaba con otra y dónde lo hacía. Esto les permitió estudiar las interacciones de unas 1.000 proteínas de forma simultánea y directa en una matriz celular desordenada.
Cambios sorprendentes en células estresadas
Los investigadores trabajaron con células de levadura para estudiar cómo difieren las interacciones de las proteínas en su estado normal de las que se producen en una situación de estrés provocada por una sustancia química.
Al hacerlo, los bioquímicos descubrieron que la situación de estrés había alterado unas cinco docenas de complejos proteicos y, por tanto, sus interacciones. Los investigadores también demostraron que un complejo proteico llamado SAGA desempeña un papel importante en la red de interacciones de la célula de levadura. Cuando eliminaron SAGA de la escena, alrededor de dos tercios de los complejos proteicos se comportaron de forma diferente en la situación de estrés. "SAGA es el DJ de la fiesta. Cuando se silencia, algunos grupos de la fiesta dejan de bailar. Influyen en otros asistentes a la fiesta, que también se retiran. Esto demuestra que un solo jugador en la célula tiene una influencia desproporcionadamente grande sobre los demás", afirma Marulli.
Transferible a otras especies
El método desarrollado también puede aplicarse a otros organismos. "Para cada especie que queramos estudiar, sólo tenemos que desarrollar un nuevo conjunto de marcadores de unión para poder utilizar este método para estudiar las interacciones de proteínas en células de ratón o humanas", dice Marulli. El siguiente paso lógico es, por tanto, determinar los marcadores de interacción para el interactoma de las células humanas con el fin de analizar las interacciones proteicas defectuosas en un solo paso.
Determinar las interacciones proteínicas es sumamente importante en relación con las enfermedades. "Por eso queremos seguir desarrollando nuestra tecnología con fines diagnósticos y para la investigación de los mecanismos de las enfermedades", afirma Picotti. Hay una buena razón para albergar esta esperanza: la spin-off de la ETH Biognosys ya ha puesto en práctica enfoques anteriores desarrollados en su laboratorio.
La investigación farmacéutica se centra en las interacciones
La investigación farmacéutica también está muy interesada en los marcadores de interacción. Si se conocen los lugares de interacción, los investigadores pueden buscar eficazmente compuestos químicos capaces de interrumpir interacciones no deseadas o establecer otras nuevas.
Los compuestos que modulan las interacciones proteína-proteína son actualmente una nueva dirección prometedora en la investigación farmacéutica. Tales compuestos podrían dirigirse a proteínas a las que no se puede acceder con los fármacos actuales. O pueden utilizarse para desarrollar nuevos fármacos con menos efectos secundarios.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Christian Dörig, Cathy Marulli, Thomas Peskett, Norbert Volkmar, Lorenzo Pantolini, Gabriel Studer, Camilla Paleari, Fabian Frommelt, Torsten Schwede, Natalie de Souza, Yves Barral, Paola Picotti; "Global profiling of protein complex dynamics with an experimental library of protein interaction markers"; Nature Biotechnology, 2024-10-16
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