Descifrado el mecanismo central de la inflamación
Los investigadores utilizan nanocuerpos para dilucidar la formación de poros por la gasdermina D en las membranas celulares
La formación de poros por una proteína particular, la gasdermina D, desempeña un papel clave en las reacciones inflamatorias. Durante su activación, se escinde una parte inhibidora. A continuación, más de 30 de los fragmentos proteicos restantes se combinan para formar grandes poros en la membrana celular, que permiten la liberación de mensajeros inflamatorios. Como hasta ahora los métodos para estudiar estos procesos en células vivas eran inadecuados, la secuencia de oligomerización, formación de poros e incorporación a la membrana seguía sin estar clara.
Un equipo internacional de investigación dirigido por el Hospital Universitario de Bonn (UKB) y la Universidad de Bonn ha logrado responder a esta pregunta con la ayuda de fragmentos de anticuerpos, los llamados nanocuerpos, que han identificado. Confían en que de ahí surjan posibles aplicaciones terapéuticas. Sus resultados se publican ahora en la revista "Nature Communications".
Los inflamasomas, grandes complejos multiproteicos del sistema inmunitario innato, activan y controlan las reacciones inflamatorias de nuestro organismo. Un paso importante de la cascada de señales que desencadenan es la escisión de la proteína gasdermina D (GSDMD). La parte activa de la GSDMD, el denominado dominio N-terminal (NTD), puede entonces formar poros en las membranas celulares que, por un lado, permiten la liberación de citocinas proinflamatorias y, por otro, desencadenan la piroptosis, una forma de muerte celular que alimenta aún más la inflamación. "Sin embargo, hasta ahora no estaba claro cómo y dónde exactamente la GSDMD se agrupa en poros, ni si este paso puede inhibirse", explica el Prof. Florian I. Schmidt, del Instituto de Inmunidad Innata de la UKB, miembro del Cluster de Excelencia InmunoSensación2 y del Área de Investigación Transdisciplinar (TRA) "Vida y Salud" de la Universidad de Bonn.
Para aclarar estas cuestiones abiertas, el equipo de investigación del Prof. Schmidt utilizó inhibidores proteínicos que derivaron de anticuerpos particulares encontrados en alpacas. Estos nanocuerpos son unas diez veces más pequeños que los anticuerpos normales. Al unirse a las proteínas, pueden alterar su función o marcar determinadas moléculas y hacerlas así visibles. Los investigadores de Bonn identificaron seis nanocuerpos contra la GSDMD. En su estudio, introdujeron la información genética de dos representantes en macrófagos humanos, que pertenecen a los glóbulos blancos.
No se forman poros en la membrana celular sin oligomerización
"Hemos descubierto que los nanocuerpos inhiben la formación de poros e impiden así la muerte celular y la liberación de citocinas", afirma la primera autora, Lisa Schiffelers¸ estudiante de doctorado de la Universidad de Bonn en el grupo de trabajo del Prof. Schmidt en la UKB. Los investigadores de Bonn también determinaron cómo funciona esto: Los nanocuerpos impiden la oligomerización del NTD de la GSDMD, lo que significa que las subunidades individuales no se combinan para formar una estructura mayor. Por otro lado, no impiden que el GSDMD NTD se inserte en la membrana celular. "Esto nos permite concluir que la DNT de GSDMD primero se intercala en la membrana celular y sólo después se oligomeriza", afirma Schiffelers. Los investigadores de Bonn también pudieron identificar sin lugar a dudas la membrana diana. "La DNT de GSDMD se inserta en la membrana plasmática, es decir, la membrana más externa de la célula, como ya sospechábamos, pero no inicialmente en la mitocondria, como se había postulado en otros lugares", afirma el Prof. Schmidt,. Para los investigadores de Bonn fue muy sorprendente que los nanocuerpos también inhibieran la muerte celular de los macrófagos cuando se añadían externamente como proteína purificada. "Esto se debe a que una primera ronda de poros formados permite a los nanocuerpos entrar en la célula. Allí se impide la formación de más poros, mientras que los propios procesos de la célula eliminan los poros existentes", explica Schiffelers.
Los investigadores de Bonn, que han presentado una solicitud de patente pendiente para los nanocuerpos GSDMD, suponen que estos resultados muestran una forma conceptual en la que los nanocuerpos que actúan sobre GSDMD también pueden utilizarse para tratar enfermedades basadas en la formación de poros y la piroptosis. Entre ellas se encuentran la sepsis y muchas otras enfermedades autoinflamatorias. "Sin embargo, como nuestros nanocuerpos sólo reconocen la GSDMD humana y no la de ratones, aún no se han probado en experimentos con animales. Sólo con ellos podremos comprobar realmente si estos anticuerpos son terapéuticamente eficaces", afirma el Prof. Schmidt. "Mientras tanto, también hemos descubierto nanocuerpos contra la GSDMD de ratón que nos permitirán realizar precisamente estas pruebas. Este es el tema de una investigación en curso".
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Publicación original
Lisa D. J. Schiffelers, Yonas M. Tesfamariam, Lea-Marie Jenster, Stefan Diehl, Sophie C. Binder, Sabine Normann, Jonathan Mayr, Steffen Pritzl, Elena Hagelauer, Anja Kopp, Assaf Alon, Matthias Geyer, Hidde L. Ploegh, Florian I. Schmidt; "Antagonistic nanobodies implicate mechanism of GSDMD pore formation and potential therapeutic application"; Nature Communications, Volume 15, 2024-9-26
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