Un gen de riesgo para el trastorno bipolar
Los ratones con una mutación genética, que también puede darse en humanos, se comportan de forma maníaca
El gen de riesgo adenilil ciclasa 2 está asociado al trastorno bipolar, como se ha confirmado repetidamente en estudios de asociación de todo el genoma. Sin embargo, hasta ahora no había pruebas de una relación causal. Investigadores del Instituto Max Planck de Psiquiatría la han aportado ahora: por primera vez, demostraron experimentalmente que ratones con una variante de riesgo del gen mostraban cambios de comportamiento que recordaban a los síntomas maníacos de los pacientes con trastorno bipolar. Es probable que los pacientes, o al menos algunos de ellos, también sean portadores de esta mutación. A largo plazo, esto podría suponer una puerta de entrada a nuevas terapias más eficaces e individualizadas.
La probabilidad de desarrollar trastorno bipolar a lo largo de la vida de un individuo es de alrededor del uno por ciento. Esto significa que afecta a unos 2,5 millones de personas en Alemania. Este trastorno afectivo suele ser debilitante y difícil de tratar. Es probable que haya varios genes que hagan a las personas más susceptibles al trastorno bipolar. Los científicos del Max Planck, dirigidos por el jefe del grupo de investigación Jan Deussing, querían saber qué función tiene en este contexto el gen de riesgo adenilil ciclasa 2. Utilizaron cultivos celulares y modelos de ratón para comprender los procesos moleculares subyacentes.
En los experimentos con cultivos celulares, pudieron demostrar en primer lugar que la variante de riesgo de la adenilil ciclasa 2 conduce a una menor capacidad de producir la molécula de señalización AMPc, importante para la transmisión de información dentro de la célula. Partiendo de esta base, indujeron artificialmente la correspondiente mutación de la adenilil ciclasa 2 en ratones. Como resultado de la investigación con animales, los roedores mostraron un comportamiento maníaco en forma de una mayor actividad, un comportamiento exploratorio más fuerte y un acercamiento más activo a un entorno nuevo. Al mismo tiempo, sus capacidades cognitivas se vieron mermadas, un efecto secundario del trastorno bipolar que también se observa en pacientes.
Hiperreactividad a la anfetamina
Otra prueba de la conexión con la enfermedad psiquiátrica fue la hiperreactividad de los roedores a la anfetamina. Al igual que en los humanos, la administración de anfetamina provocó un aumento de la hiperactividad en los animales. Además, aumentó la liberación de dopamina en el cerebro de los ratones, otro efecto que los expertos han observado de forma similar en las personas que padecen trastorno bipolar. Una teoría para explicar la manía en humanos se basa en el aumento de la liberación de dopamina. Los expertos también suponen que se altera el equilibrio entre las redes neuronales activadoras e inhibidoras. En el modelo de ratón, los científicos del MPI también observaron un fortalecimiento de las redes activadoras. Uno de los fármacos más eficaces para el tratamiento de los trastornos bipolares es el litio, que también demostró su eficacia para reducir los síntomas maníacos en el modelo de ratón.
Los genes desempeñan un papel importante en el desarrollo de los trastornos bipolares, pero también intervienen factores ambientales como el estrés. Esto se confirmó en el modelo de ratón: los roedores con la variante genética asociada a la enfermedad reaccionaron de forma diferente ante el estrés, pasando antes de una fase maníaca a una depresiva. Esto permite sacar conclusiones sobre las correspondientes vías de señalización afectadas.
Molécula de señalización como nuevo enfoque terapéutico
Los hallazgos sobre la importancia de la adenilil ciclasa 2 podrían proporcionar puntos de entrada para nuevos enfoques terapéuticos más eficaces e individualizados. "La mutación tiene un efecto directo sobre la actividad de la proteína. En este caso interviene el llamado segundo mensajero, la molécula de señalización AMPc, que desencadena diversas vías de señalización. Se encuentra en muchas vías de señalización del cuerpo humano, por lo que probablemente represente un punto de partida favorable para futuras terapias", afirma Deussing.
El científico del Max Planck y su equipo seleccionaron el gen de riesgo adenilil ciclasa 2 para sus análisis porque la variante genética asociada a la enfermedad altera directamente la actividad de la proteína. La mayoría de las demás variantes genéticas identificadas para los trastornos bipolares no tienen un efecto directo sobre la actividad de una proteína, ya que no están localizadas en regiones del genoma que codifican directamente proteínas. Esto las hace menos adecuadas para el análisis de procesos moleculares en el modelo de ratón, ya que las diferencias entre humanos y animales son mucho mayores en este caso. Sin embargo, las propiedades de las propias proteínas son casi idénticas en humanos y ratones.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Paromita Sen, Oskar Ortiz, Elena Brivio, Danusa Menegaz, Laura Sotillos Elliott, Ying Du, Clemens Ries, Alon Chen, Wolfgang Wurst, Juan Pablo Lopez, Matthias Eder, Jan M. Deussing; "A bipolar disorder-associated missense variant alters adenylyl cyclase 2 activity and promotes mania-like behavior"; Molecular Psychiatry, 2024-7-13
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