Interruptor luminoso para receptores especiales
IMC Krems desempeña un papel destacado en el establecimiento de innovadores sistemas de ensayo basados en células para la identificación de biomarcadores.
Un proyecto de investigación dirigido por la Universidad de Ciencias Aplicadas IMC de Krems acaba de concluir con éxito y constituye ahora una base excelente para otros proyectos: El equipo dirigido por el profesor Christoph Wiesner, del Instituto de Biotecnología, ha logrado modificar genéticamente receptores especiales (Toll-like receptors, TLR) de células madre para que puedan activarse con luz azul. El uso de estas técnicas "optogenéticas" permite controlar con precisión las vías de señalización biológica en las células, validarlas en condiciones fisiológicamente relevantes y generar modelos de enfermedad. Estas nuevas líneas celulares optogenéticas también supondrán una valiosa aportación a la comprensión de los mecanismos de las enfermedades y al desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores y específicos.
El grupo dirigido por Christoph Wiesner, titular de la cátedra de investigación "Cellomics / High Content Screening" en el IMC de Krems, se centra desde hace varios años en la optogenética, un campo de investigación emergente que se ocupa del control selectivo de las células mediante la luz. El objetivo del proyecto, ahora concluido con éxito y financiado por la Agencia Austriaca de Fomento de la Investigación (FFG), era desarrollar nuevas líneas de células madre (MSC, células estromales mesenquimales) cuyos receptores se han modificado genéticamente incorporando proteínas sensibles a la luz para que puedan activarse con luz azul.
Las MSC son polivalentes
"En nuestro proyecto", explica el profesor Wiesner, "trabajamos con las llamadas MSC, o células estromales mesenquimales. Se trata de células madre adultas que se encuentran en diversos tejidos y pueden diferenciarse en distintos tipos celulares. Las MSC están presentes en el organismo en dos estados distintos (MSC1 y MSC2), que difieren en sus funciones: Las células MSC1 tienen un efecto proinflamatorio, es decir, favorecen las reacciones inflamatorias y, por tanto, ayudan al sistema inmunitario a defenderse de las infecciones y a combatir los tumores. En cambio, las células MSC2, que son antiinflamatorias, amortiguan las reacciones inflamatorias del organismo, por lo que son útiles en inflamaciones crónicas, enfermedades autoinmunes o para favorecer la reparación de tejidos tras lesiones. Se sabe que todas las MSC llevan receptores especiales en su superficie celular - "receptores tipo Toll, TLR"- que reconocen su patrón molecular al entrar en contacto con patógenos y desencadenan una respuesta inmunitaria a través de las vías de señalización subsiguientes. Sin embargo, los mecanismos exactos que conducen a la expresión de las dos formas de MSC a través de la activación de diferentes TLR siguen siendo poco conocidos, un hecho que ha abordado el equipo de investigación del profesor Wiesner.
Una cuestión de control
Partiendo de la hipótesis de que las MSC pueden asumir funciones diferentes según el tipo de TLR activado y la fuerza del estímulo (por ejemplo, tareas proinflamatorias y antiinflamatorias, antibacterianas o regenerativas), los enfoques transgénicos y optogenéticos deberían ayudar a dilucidar los mecanismos que conducen a la polarización de las MSC en las dos formas MSC1 y MSC2. "Con este fin, incorporamos proteínas sensibles a la luz en los TLR para poder activar los receptores con la luz y desactivarlos de nuevo con la oscuridad", explica el profesor Wiesner. En concreto, se demostró que TLR4 y TLR10 pueden ser controlados fácilmente por la luz tras su incorporación a las líneas celulares. Las siguientes observaciones demostraron que las construcciones optogenéticas funcionaban perfectamente: La activación de TLR4 conducía a la producción de moléculas proinflamatorias, de forma similar a la infección bacteriana, mientras que la activación de TLR10 regulaba tanto las moléculas proinflamatorias como las antiinflamatorias. En análisis exhaustivos, se encontraron numerosas proteínas en el sobrenadante de las líneas celulares MSC cultivadas que muestran el potencial regenerativo de las células y la aceleración de la formación de células óseas tras la activación de TLR10. Esto convierte a las nuevas líneas celulares en herramientas útiles para investigar los mecanismos de activación de TLR4 y TLR10 y podría proporcionar nuevos enfoques para estrategias terapéuticas.
Células madre en "producción en serie
El proyecto ESPRIT con Anna Stierschneider, investigadora postdoctoral sénior del grupo de investigación de Christoph Wiesner, en el que se establecen in vitro modelos celulares heterotípicos en 3D miniaturizados (0,2-0,5 mm de tamaño) y fisiológicamente relevantes, demuestra que las nuevas líneas celulares optogenéticas pueden ensayarse en algo más que experimentos individuales. Las células madre optogenéticas se integran en células tumorales heterotípicas (adenocarcinoma colorrectal), se cultivan en paralelo 96 de estos tumores miniaturizados y se comprueba el potencial anticancerígeno del enfoque optogenético. Los primeros experimentos son prometedores.
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