Desenmascarar el potencial oculto: LMO4 mejora la capacidad de las células T para combatir el cáncer
Los investigadores han diseñado células T CD8+ para que expresen artificialmente el gen LMO4, aumentando así su eficacia contra los tumores.
Las terapias con células T, que utilizan como terapéuticas células T del sistema inmunitario humano modificadas genéticamente, están revolucionando la oncología médica al tratar eficazmente cánceres sanguíneos hasta ahora incurables. Sin embargo, su éxito contra los tumores sólidos ha sido limitado. ¿Cómo podemos hacer que estas terapias sean más eficaces contra una gama más amplia de cánceres? Estudios recientes han demostrado que las células T madre con memoria, un tipo especial de células T conocidas por su longevidad y capacidad de proliferación, son fundamentales para combatir con éxito los tumores.
La activación de LMO4 en células T desvela su potencial terapéutico oculto
Dr. Roland Schelker / LIT
Investigadores de la División de Modulación Funcional de Células Inmunitarias (LIT), Medicina Interna III (UKR) y el Laboratorio de Inmunología Molecular del Centro de Inmunología (NHLBI) están desarrollando nuevos métodos para potenciar la generación de estas poderosas células T. Mediante el cribado de activación CRISPR -un método que utilizan los científicos para activar muchos genes diferentes en las células y ver cuáles tienen efectos específicos- el equipo descubrió que el gen LMO4 puede potenciar las cualidades de tipo madre de las células T haciéndolas más eficaces contra el cáncer. Empleando herramientas de biología sintética para introducir LMO4 en células T que combatían el cáncer, descubrieron que estas células T modificadas se expandían más, vivían más tiempo y resistían el envejecimiento. "Cuando aumentamos la cantidad de LMO4 en células T, descubrimos que estas células permanecían en un estado más parecido al de las células madre, lo que les permitía sobrevivir más tiempo y combatir el cáncer con mayor eficacia", explica Roland C. Schelker, uno de los investigadores principales.
¿Cómo actúa LMO4?
La clave está en una vía de señalización en la que intervienen una molécula llamada IL-21 y una proteína llamada STAT3. Cuando la IL-21 se une a su receptor en la superficie de la célula T, desencadena una serie de reacciones que activan STAT3. A continuación, esta proteína se desplaza al núcleo de la célula T y activa genes específicos que ayudan a la célula a crecer, sobrevivir y convertirse en una célula de memoria que puede reconocer y atacar mejor a las células cancerosas. Los científicos descubrieron que la LMO4 se une a una proteína llamada JAK1, que se asocia con el receptor de la IL-21. Esta unión estabiliza el receptor y mejora la respuesta inmunitaria. Esta unión estabiliza el receptor y mejora su capacidad para enviar señales a la célula T.
Se sabe que la señalización IL-21-STAT3 puede promover la creación de células T de memoria de larga duración. Anteriormente, los investigadores descubrieron que tratar las células con la combinación de IL-21 y un inhibidor de una enzima metabólica (lactato deshidrogenasa) mejoraba sustancialmente la eficacia antitumoral. El estudio actual demuestra que esta combinación da lugar a una expresión robusta de LMO4 y que ésta puede aprovecharse para impulsar la señalización STAT3 directamente dentro de las células antitumorales. "Hemos descubierto que LMO4 aumenta notablemente la eficacia antitumoral de las células T", afirma el Dr. Warren J. Leonard, coautor principal del estudio e investigador distinguido de los NIH en el Laboratorio de Inmunología Molecular del NHLBI. "Nuestro estudio también sugiere en términos más generales que impulsar la expresión de moléculas como LMO4 que confieren propiedades distintivas puede representar un valioso complemento a otros enfoques inmunoterapéuticos para atacar tumores."
Arrojar luz sobre genes ocultos
Un aspecto fascinante de esta investigación es que la función de LMO4 en las células T suele ser limitada. Al introducirlo artificialmente en las células T, los investigadores han "encendido la luz" para revelar su potencial oculto (viñeta inferior). "Este es uno de los mejores ejemplos de cómo la sobreexpresión de un gen -LMO4- que no suele estar activo en las células T puede promover rasgos beneficiosos y potenciar su función terapéutica", afirma Luca Gattinoni, autor principal del estudio. "Nuestros hallazgos abren nuevas posibilidades para manipular otros genes habitualmente silenciados en las células T, que podrían inducir funciones deseadas en las células T", prosigue.
¿Cuáles son los próximos pasos?
De cara al futuro, los investigadores planean utilizar estos hallazgos para desarrollar nuevas terapias de células T que no sólo aumenten los niveles de LMO4, sino que también mejoren la vía de señalización global implicada. El objetivo es crear tratamientos más robustos y duraderos que puedan abordar los tumores sólidos con mayor eficacia, ofreciendo nuevas esperanzas de mejores resultados en la terapia del cáncer.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Roland C. Schelker, Jessica Fioravanti, Fabio Mastrogiovanni, Jeremy G. Baldwin, Nisha Rana, Peng Li, Ping Chen, Timea Vadász, Rosanne Spolski, Christoph Heuser-Loy, Dragana Slavkovic-Lukic, Pedro Noronha, et al.; "LIM-domain-only 4 (LMO4) enhances CD8+ T-cell stemness and tumor rejection by boosting IL-21-STAT3 signaling"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 9, 2024-8-9
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