Uso de PETRA III para observar la desactivación de un asesino de penicilina
Los científicos observan con detalle la unión y formación de enlaces covalentes de un inhibidor a una enzima bacteriana que inutiliza antibióticos comunes
La resistencia a los antibióticos es uno de los principales retos de la medicina, sobre todo en los últimos años. Científicos de todo el mundo buscan compuestos nuevos y eficaces para tratar las infecciones bacterianas, especialmente las causadas por bacterias multirresistentes. Un grupo de científicos del DESY, el Centro Médico Universitario Eppendorf (UKE) de Hamburgo y la Universidad de Hamburgo han llevado a cabo experimentos de difracción con resolución temporal en PETRA III para observar con resolución atómica cercana y en la escala de milisegundos la inhibición de una enzima bacteriana que anula una clase común de antibióticos, los β-lactámicos. Los resultados se han publicado en Nature Communications Chemistry.
Entre los antibióticos, los betalactámicos son los clásicos. La penicilina, el primer antibiótico producido comercialmente, y los derivados relacionados a partir de la penicilina pertenecen a esta clase de fármacos. A principios delsiglo XXI, la mitad de los antibióticos utilizados en todo el mundo eran betalactámicos. Sin embargo, incluso desde el inicio del uso de la penicilina, las bacterias han desarrollado defensas contra los antibióticos. Una de estas defensas es una enzima llamada betalactamasa. Como unas tijeras moleculares, la betalactamasa corta el anillo central de la molécula betalactámica y desactiva sus propiedades antibióticas, lo que permite a las bacterias seguir viviendo.
Desde hace 20 años, científicos de todo el mundo buscan una forma de desactivar la betalactamasa para combatir directamente la resistencia a los antibióticos. Hasta ahora, la mayoría de los candidatos a inhibidores de la betalactamasa que se han examinado han sido compuestos orgánicos que imitan a la penicilina, lo que permite al inhibidor entrar en el sitio activo de la enzima y bloquearla. Sin embargo, las bacterias actuales también pueden resistir a estas moléculas al cabo de uno o dos años. Otra vía de investigación ha consistido en utilizar moléculas mucho más básicas para bloquear el sitio activo de la enzima.
"Existen nuevos inhibidores de la betalactamasa basados en ácido bórico, y son realmente potentes", afirma Andreas Prester, primer autor del estudio PETRA III y postdoctorando en la UKE. "Por ejemplo, se desarrollaron compuestos y fármacos que contienen boro para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple, una forma de cáncer de la sangre". En el marco de investigaciones piloto y de un enfoque de reutilización de fármacos, la colaboración investigadora identificó el potencial de los compuestos a base de boro para inhibir también las betalactamasas. "Desde entonces hemos estudiado estos inhibidores con más detalle, así como su potencial para inhibir las betalactamasas", añade Prester.
Prester y sus colegas Markus Perbandt, de la Universidad de Hamburgo; Winfried Hinrichts, profesor emérito de la Universidad de Greifswald; y Christian Betzel, profesor de la Universidad de Hamburgo que dirigió la investigación, han sido algunos de los que han examinado en detalle la inhibición causada por el ácido bórico. Utilizando el XFEL europeo y PETRA III, examinaron cómo se une el ácido bórico a la enzima. En PETRA III, el equipo del científico Henry Chapman, jefe del DESY, ayudó a montar un experimento en la línea de luz P11 que utilizaba un mecanismo que podía mostrar a resolución atómica, como una película, el progreso de la unión del ácido bórico, en este caso, al aminoácido serina dentro del sitio activo. "Se trata de un enlace relativamente estable, y el ácido bórico bloquea la capacidad de la enzima para interactuar con el antibiótico", explica Prester.
El montaje proporcionado por el grupo de Chapman pudo mostrar la escala temporal de la unión mediante un método llamado cristalografía en serie de mezcla e inyección, en el que el compuesto se mezcla con diminutos cristales de proteína en un punto definido en el tiempo antes de sondear con rayos X. Los investigadores descubrieron que el ácido bórico por sí solo se une a la enzima en unos 100 milisegundos. A continuación, el equipo utilizó el mismo método para observar cómo la molécula orgánica glicerol se une al complejo serina-ácido bórico, con el fin de ver cómo una estructura más compleja de ácido bórico podría unirse a la enzima. La unión del ácido bórico al sitio activo a través del glicerol se produjo en una escala de tiempo similar a la de la unión del ácido bórico al sitio por sí solo. "La información obtenida es un primer paso para diseñar más adelante un fármaco que pueda inhibir la betalactamasa y bloquear la resistencia al antibiótico", afirma Dominik Oberthür, uno de los principales científicos del Centro de Ciencia Láser de Electrones Libres del DESY que formó parte del equipo de investigación.
"El tipo de compuestos que aplicamos y las correspondientes reacciones químicas que observamos resueltas en el tiempo están muy lejos de los inhibidores similares a la penicilina, que sabemos que encuentran un alto índice de resistencia por parte de las bacterias", afirma Betzel, que es miembro del Clúster de Excelencia "CUI: Imágenes Avanzadas de la Materia". "En comparación, el ácido bórico es una molécula muy pequeña. Aunque su eficacia es comparativamente baja a la de algunos compuestos inhibidores, es muy poco probable que las bacterias desarrollen resistencia al ácido bórico en un futuro próximo o incluso lejano." Además, en caso de que el ácido bórico se desprenda de la enzima, permitiéndole funcionar de nuevo y desactivando el antibiótico, otra molécula de ácido bórico -o incluso la misma- puede abalanzarse fácilmente y bloquear de nuevo el sitio activo, debido a su pequeño tamaño y estabilidad.
Oberthür afirma que los próximos pasos consisten en seguir examinando el comportamiento del ácido bórico en entornos más similares al cuerpo humano, al tiempo que se dan pasos hacia la química medicinal. "Parece que el ácido bórico también es eficaz sobre las enzimas que contienen metales", añade Prester. Con ese conocimiento, la penicilina y otros antibióticos betalactámicos podrían seguir formando parte del arsenal medicinal de la humanidad.
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Publicación original
Andreas Prester, Markus Perbandt, Marina Galchenkova, Dominik Oberthuer, Nadine Werner, Alessandra Henkel, Julia Maracke, Oleksandr Yefanov, Johanna Hakanpää, Guillaume Pompidor, Jan Meyer, Henry Chapman, Martin Aepfelbacher, Winfried Hinrichs, Holger Rohde, Christian Betzel; "Time-resolved crystallography of boric acid binding to the active site serine of the β-lactamase CTX-M-14 and subsequent 1,2-diol esterification"; Communications Chemistry, Volume 7, 2024-7-5
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