Los biofísicos descifran la funcionalidad del receptor de adrenalina
En el futuro, los investigadores podrán utilizar estos resultados para evitar mejor los efectos secundarios en el desarrollo de fármacos
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) se encuentran en todo el cuerpo humano y participan en muchas vías de señalización complejas. Pese a su importancia en muchos procesos biológicos, aún no se conoce el mecanismo central del acoplamiento de proteínas G y la transmisión de señales asociada. Un equipo de investigadores de la Universidad de Leipzig ha logrado comprender a nivel atómico el mecanismo de transmisión de señales a través de un receptor de unión a adrenalina. En el futuro, los investigadores podrán utilizar estos resultados para evitar mejor los efectos secundarios a la hora de desarrollar fármacos. El estudio se ha publicado en la revista Nature Structural & Molecular Biology.
La unión al receptor (verde) hace que la proteína G (amarilla) cambie de forma y libere la molécula reguladora GDP.
Peter W. Hildebrand
Todo organismo reacciona a su entorno. Un estímulo externo hace que el cuerpo libere mensajeros como la adrenalina, que se unen a receptores. Los receptores transmiten la señal a otras proteínas. Esto desencadena cascadas bioquímicas que provocan una respuesta en el organismo, como la de huir o luchar en el caso del receptor que se une a la adrenalina. Los fármacos suelen modelarse a partir de estos mensajeros y actúan interactuando con los receptores. Pueden producirse efectos secundarios si el fármaco se une al receptor equivocado o no transmite la señal a la proteína intracelular correcta. Para evitarlo, los científicos estudian cómo funcionan los receptores. En el estudio actual, el profesor Peter Hildebrand y su equipo del Instituto de Física Médica y Biofísica de la Universidad de Leipzig muestran cómo tiene lugar a nivel atómico la transmisión de señales a través del receptor β2 adrenérgico. Se trata de un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Los miembros de esta superfamilia de proteínas están integrados en la membrana celular.
Para sus investigaciones, el equipo utilizó simulaciones de dinámica molecular asistidas por ordenador, así como análisis bioquímicos y funcionales de mutaciones. Esto les permitió observar cómo funciona el receptor: al unirse, el receptor cambia la estructura tridimensional de la proteína G intracelular, que libera entonces la molécula reguladora GDP. En el siguiente paso, esta proteína G puede activarse uniéndose a su sustrato real GTP y desencadenar cascadas bioquímicas en la célula. El equipo de investigadores también descubrió que la función exacta del receptor depende de la disposición de varios elementos estructurales flexibles. Estos elementos no pueden caracterizarse con los métodos clásicos de la biología estructural.
El profesor Hildebrand planea ahora aplicar los métodos biofísicos asistidos por ordenador a otros sistemas receptores, por ejemplo en la investigación de la obesidad, uno de los focos de la investigación médica de la Universidad de Leipzig. "Los estudios comparativos de señalización dinámica son apasionantes cuando se utilizan fármacos con perfiles diferentes", explica el profesor de simulaciones biofísicas por ordenador.
El profesor Peter W. Hildebrand investiga receptores en la Facultad de Medicina de la Universidad de Leipzig desde 2017. Entre 2008 y 2014, estudió la estructura del fotorreceptor rodopsina con el profesor Klaus-Peter Hofmann y el doctor Patrick Scheerer en la Charité. Ahora también colabora con el profesor Brian Kobilka, premio Nobel, y el profesor Yiorgo Skiniotis, criomicroscopista electrónico de la Universidad de Stanford (EE.UU.), para comprender mejor la señalización mediada por GPCR. Juntos han dilucidado recientemente el mecanismo de unión del GTP a la proteína G y su activación, y han publicado los resultados en Nature. "Por primera vez tenemos una visión completa del mecanismo estructural de la señalización mediada por receptores desde el exterior al interior de la célula", resume Hildebrand su investigación. "Junto con mis colaboradores, debo este éxito sobre todo a los jóvenes científicos de talento Dr. Hossein Batebi y Dr. Guillermo Pérez-Hernández de mi equipo". En la Universidad de Leipzig, los receptores acoplados a proteínas G son también el centro de atención del Centro de Investigación en Colaboración (CRC) 1423, Dinámica estructural de la activación y señalización de GPCR, dirigido por la profesora Annette Beck-Sickinger.
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Publicación original
Hossein Batebi, Guillermo Pérez-Hernández, Sabrina N. Rahman, Baoliang Lan, Antje Kamprad, Mingyu Shi, David Speck, Johanna K. S. Tiemann, Ramon Guixà-González, Franziska Reinhardt, Peter F. Stadler, Makaía M. Papasergi-Scott, Georgios Skiniotis, Patrick Scheerer, Brian K. Kobilka, Jesper M. Mathiesen, Xiangyu Liu, Peter W. Hildebrand; "Mechanistic insights into G-protein coupling with an agonist-bound G-protein-coupled receptor"; Nature Structural & Molecular Biology, 2024-6-12
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