Los investigadores descifran los mecanismos de regeneración del hígado

Ludovic Vallier cultiva minihígados, los llamados organoides, para investigar cómo se desarrollan las enfermedades del hígado y cómo pueden tratarse o prevenirse. Es catedrático Einstein de Células Madre en Terapias Regenerativas en el Instituto de Salud de Berlín de la Charité y miembro Max-Planck del Instituto Max Planck de Genética Molecular. Su objetivo a largo plazo es utilizar organoides hepáticos en terapias celulares para pacientes con insuficiencia hepática.

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) y su forma crónica, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), son la principal causa de enfermedad hepática. Se calcula que entre el 20 y el 40% de la población padece la forma benigna de la enfermedad, pero unos 115 millones están afectados actualmente por la forma crónica. A pesar de los avances recientes, el único tratamiento para el MASH en fase terminal es el trasplante de hígado, que implica un fuerte tratamiento inmunosupresor y del que sólo puede beneficiarse un número limitado de pacientes debido a la falta de donantes de órganos. Por ello, los doctores Chris Gribben y Vasileios Galanakis, del equipo de Vallier, en el marco de un proyecto Open Targets, en colaboración con la doctora Irina Mohorianu (Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute de la Universidad de Cambridge) y el doctor Michael Allison (Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust), se dedicaron a investigar este importante reto sanitario. "Nos sorprendió descubrir que se sabe relativamente poco sobre los mecanismos que se producen durante la progresión de la enfermedad en humanos. Esto se debe a que estudiar una enfermedad que puede tardar décadas en desarrollarse plenamente es muy difícil. Hace poco que se dispone de la tecnología necesaria para realizar estudios longitudinales exhaustivos", afirma Vallier.

Las lesiones crónicas modifican fundamentalmente la arquitectura del hígado

Los científicos recogieron pequeños trozos de hígado (biopsias) de pacientes sometidos a pruebas diagnósticas en el servicio MASLD del Hospital de Addenbrooke (Cambridge, Reino Unido) y realizaron análisis unicelulares para identificar los mecanismos subyacentes. Estas biopsias se recogieron de un gran número de pacientes en distintas fases de la enfermedad, lo que permitió cartografiar por primera vez la progresión de la MASLD en humanos. Descubrieron un mecanismo interesante: Las lesiones hepáticas crónicas dañan fuertemente la arquitectura del hígado, especialmente la organización del árbol biliar, que representa una red de conductos que drenan el hígado de las toxinas. Esta reorganización está asociada a un proceso de regeneración denominado transdiferenciación.

"Sabíamos que la progresión de la enfermedad podía inducir la proliferación de los colangiocitos, que son el principal tipo celular que compone el árbol biliar. Sin embargo, no esperábamos que esta proliferación fuera organizada y diera lugar a la producción de una red tan compleja que interfiere fuertemente en la arquitectura del hígado", informa Vallier.

La progresión de la enfermedad está asociada a signos de regeneración

"Ahora, por supuesto, queríamos saber si este proceso era una señal de que el hígado está intentando repararse a sí mismo o de que la lesión estaba progresando. Para ello, realizamos análisis unicelulares detallados y observamos que los colangiocitos parecen transdiferenciarse en hepatocitos, el principal tipo celular funcional del hígado. Así, el órgano intenta desesperadamente reemplazar las células funcionales que van muriendo durante la enfermedad", explica Vallier.

La cuestión apasionante era descubrir los posibles mecanismos que subyacen a este proceso regenerativo: ¿podríamos identificar los factores candidatos que controlan la regeneración? Vallier afirma: "Tuvimos la gran suerte de trabajar en estrecha colaboración con el grupo de Bioinformática del Core dirigido por la Dra. Irina Mohorianu. Juntos pudimos identificar una lista de factores que se regulan al alza durante la transdiferenciación entre colangiocitos y hepatocitos. A continuación, estos factores se validaron en tejidos recogidos de otros pacientes. De particular interés, descubrimos que la señalización de la insulina podría desempeñar un papel importante, proporcionando así una vía interesante para el futuro desarrollo terapéutico".

El principio también funciona en organoides cultivados in vitro...

En un siguiente paso, los científicos utilizaron organoides de colangiocitos derivados de pacientes con MASLD progresiva. Estos miniórganos pueden cultivarse casi indefinidamente in vitro manteniendo funciones relevantes para modelar la enfermedad. Los científicos han demostrado que los organoides de colangiocitos también pueden transdiferenciarse en células similares a los hepatocitos in vitro. Este proceso podría bloquearse o fomentarse inhibiendo o aumentando, respectivamente, la vía de señalización de la insulina. Además, los factores adicionales identificados en pacientes estaban presentes in vitro, lo que confirma la relevancia de los organoides para estudiar los mecanismos regenerativos en una placa. "De este modo, pudimos demostrar que los mecanismos moleculares que se producen en los seres humanos durante un periodo prolongado de tiempo pueden estudiarse in vitro", afirma Ludovic Vallier. Los resultados también sugieren un aspecto más preocupante en relación con la regeneración de órganos.

...y estos resultados también podrían ser relevantes para el cáncer de hígado

En efecto, la mayoría de los fenómenos de transdiferenciación se producen durante la última fase de la enfermedad, cuando el hígado está extremadamente dañado. Así pues, este proceso regenerativo está asociado a la progresión de la enfermedad y no parece ser inducido directamente por una lesión. Además, las enfermedades hepáticas en fase terminal están fuertemente asociadas al cáncer de hígado, mientras que varios factores que parecen impulsar la transdiferenciación in vivo e in vitro también están muy expresados en los tumores hepáticos. Así pues, los científicos sospechan que el cáncer podría tener su origen en procesos regenerativos que han ido mal. En efecto, una lesión crónica y un microentorno enfermo podrían inducir un gran estrés en las células, que se volverían "plásticas" y, por tanto, capaces de transdiferenciarse. Sin embargo, esta adquisición de plasticidad podría volverse anormal si va demasiado lejos.

El equilibrio entre regeneración y tumorigénesis es esencial

Este estudio demuestra que los órganos humanos pueden regenerarse incluso tras enfermedades prolongadas y lesiones repetitivas. Sin embargo, este proceso es arriesgado y puede salir mal. Es crucial controlar la adquisición de plasticidad celular. Estos hallazgos provocan un cambio significativo en nuestros conocimientos básicos sobre la fisiopatología de las enfermedades crónicas del hígado. Esto incluye el descubrimiento de nuevas vías que controlan el equilibrio entre la progresión de la enfermedad frente a la reparación tisular y la identificación de biomarcadores novedosos para el diagnóstico y el pronóstico.

"Estamos entusiasmados con estos resultados", afirma Ludovic Vallier, "porque creemos haber encontrado una vía para desarrollar nuevas terapias que no se centren únicamente en limitar la progresión de la enfermedad, sino que busquen promover la reparación de los tejidos. Sabemos que necesitamos más trabajo antes de que estos conocimientos repercutan en la clínica, pero éste es un primer paso esencial. Ahora podemos centrarnos en el desarrollo de nuevas terapias, incluidos los enfoques basados en células, que en última instancia pueden ayudar a los pacientes. Y ése es nuestro objetivo".