Genética del ictus: mecanismos independientes de HTRA1 aumentan el riesgo
Los investigadores han descubierto dos vías independientes por las que las variantes genéticas aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares
Las enfermedades cardiovasculares, entre ellas el ictus y la enfermedad coronaria, figuran entre las principales causas de muerte en todo el mundo. Los factores de riesgo clásicos son la edad, el estilo de vida personal y las enfermedades preexistentes, pero también influye la predisposición genética. "Los estudios de asociación genómica a gran escala han identificado múltiples genes que influyen en el riesgo de ictus y enfermedades cardiovasculares", afirma Martin Dichgans, catedrático de la LMU. "También han demostrado que la información genética puede utilizarse para descubrir posibles dianas farmacológicas para terapias dirigidas".
Director del Instituto de Investigación del Ictus y la Demencia del Hospital Universitario LMU y científico del Cluster de Excelencia SyNergy, Dichgans es el investigador principal de un estudio que acaba de publicarse en la revista Nature Cardiovascular Research. El estudio investigó en profundidad el gen HTRA1, que codifica una proteasa, una enzima que tiene un efecto regulador sobre la matriz extracelular. "El HTRA1 ha demostrado ser un gen de riesgo para diversos trastornos, entre ellos el ictus y las enfermedades de los pequeños vasos cerebrales", explica el investigador del ictus y la demencia. Las personas que heredan variantes específicas del gen son considerablemente más propensas a sufrir tales afecciones. Sin embargo, hasta ahora no se conocían suficientemente los mecanismos subyacentes a este mayor riesgo.
Pérdida de función y reducción de la concentración
En el nuevo estudio, los investigadores han colmado una parte importante de esta laguna de conocimiento. Integrando información clínica y genética de grandes biobancos con resultados de experimentos bioquímicos específicos, investigaron los efectos de 78 variantes de HTRA1 sobre la función enzimática de la proteasa. "Pudimos demostrar dos mecanismos independientes por los que variantes raras y comunes del gen afectan al riesgo cardiovascular", resume la investigadora postdoctoral Nathalie Beaufort, una de las autoras principales. Mientras que ciertas variantes raras en HTRA1 reducen la actividad de la proteasa, otras variantes más comunes conducen a una concentración reducida de la enzima en la sangre. "Nuestros resultados indican que tanto la actividad como la concentración de HTRA1 deben tenerse en cuenta en futuras aplicaciones clínicas", afirma Beaufort.
"Ambos mecanismos aumentan el riesgo de ictus y enfermedad coronaria", añade el investigador postdoctoral Rainer Malik, otro de los autores principales del estudio. "Sin embargo, son independientes entre sí y tienen efectos distintos en fenotipos diferentes". Las variantes genéticas raras que conducen a la pérdida de actividad de la proteasa, por ejemplo, se asocian además con ciertos rasgos esqueléticos. En cambio, la variante común -que afecta a la concentración de proteínas- reduce el riesgo de migrañas y ciertas enfermedades oculares degenerativas.
No sólo influye el riesgo cardiovascular
Los nuevos hallazgos también influirán en las futuras estrategias terapéuticas. En principio, el riesgo cardiovascular podría reducirse restaurando la actividad de HTRA1 o aumentando su concentración. "Sin embargo, como muestra nuestro estudio, un aumento de la concentración de HTRA1 conlleva un riesgo elevado de degeneración macular asociada a la edad y otros trastornos de la retina", afirma Malik. Esto subraya la necesidad de desarrollar terapias específicas para cada órgano o tipo celular.
"Hasta ahora, los científicos han considerado la relación entre HTRA1 y la enfermedad en términos binarios", señala Dichgans. "Nuestros resultados muestran la importancia de considerar la actividad de HTRA1 como un fenotipo continuo". En el futuro, los investigadores se proponen averiguar cómo afectan las variantes del gen a distintos tipos de células y tejidos.
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Publicación original
Rainer Malik, Nathalie Beaufort, Jiang Li, Koki Tanaka, Marios K. Georgakis, Yunye He, Masaru Koido, Chikashi Terao, BioBank Japan, Christopher D. Anderson, Yoichiro Kamatani, Ramin Zand, Martin Dichgans; "Genetically proxied HTRA1 protease activity and circulating levels independently predict risk of ischemic stroke and coronary artery disease"; Nature Cardiovascular Research, 2024-5-20
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