Procesos innovadores de investigación con biorreactores y criotecnologías mejoran las pruebas de principios activos con cultivos celulares humanos
Esto está allanando el camino para el uso eficiente en el mundo real de estos cultivos celulares en las pruebas de toxicidad y el descubrimiento de fármacos
Muchos candidatos a nuevos fármacos acaban fracasando porque provocan graves efectos secundarios en los ensayos clínicos. Esto es frecuente si las células utilizadas proceden de tejidos animales, por ejemplo. Los cultivos celulares especialmente preparados a partir de tejido humano, conocidos como células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPS), permiten una mayor fiabilidad en las pruebas, con lo que también aumentan las posibilidades de que se apruebe un fármaco. Los investigadores de Fraunhofer han desarrollado soluciones innovadoras para la producción optimizada de células en biorreactores y criotecnologías únicas. Esto está allanando el camino para el uso eficiente en el mundo real de estos cultivos celulares en las pruebas de toxicidad y el descubrimiento de fármacos.
Los investigadores se enfrentan a un dilema si los participantes experimentan efectos secundarios graves durante los ensayos clínicos para probar nuevos principios activos. A menudo, esto significa que el desarrollo de un fármaco prometedor se interrumpe, de modo que el medicamento nunca llega al mercado. Una de las causas es que los fármacos candidatos suelen probarse con modelos de cultivo celular in vitro basados en células animales o primero en animales. En ambos casos, los resultados de las pruebas no se pueden trasladar a los seres humanos. Esto significa que existe el riesgo de que los participantes en el ensayo experimenten de repente efectos secundarios intolerables.
Los investigadores médicos tienen grandes esperanzas puestas en las llamadas células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPS). Estas células proceden de tejido humano, por lo que constituyen una base mucho más precisa para determinar cómo funcionarán las sustancias en sujetos humanos que los ensayos convencionales. Las células se extraen de tejido cutáneo humano o de una muestra de sangre y se someten a un procedimiento especial de reprogramación en el laboratorio. Después, ya no están programadas para un solo tipo de tejido, por lo que se denominan "pluripotentes". A efectos de análisis farmacológicos, las células hiPS pueden volver a diferenciarse en casi cualquier tipo de célula del cuerpo humano. Esto reduce significativamente el riesgo de que se produzcan efectos secundarios indeseables en posteriores ensayos clínicos con humanos.
Biorreactores para la producción de células a gran escala
Las células necesarias para los ensayos se producen en biorreactores. Un equipo de investigadores dirigido por la Dra. Julia Neubauer, jefa del departamento de Criotecnologías y Células Madre del Instituto Fraunhofer de Ingeniería Biomédica IBMT, ha logrado un avance significativo en la multiplicación y diferenciación de células hiPS en un biorreactor. "Ahora es posible, por primera vez, ampliar el proceso para crear grandes cantidades de células funcionales en poco tiempo", afirma Neubauer.
El reto para los científicos del Instituto Fraunhofer que participan en el proyecto conjunto R2U-Tox-Assay consistía en encontrar la mejor manera de reproducir en un biorreactor las condiciones ambientales que se dan de forma natural en el cuerpo humano, de modo que las células se multipliquen rápidamente sin perder su funcionalidad. "Desarrollamos y produjimos nuestro propio hidrogel elástico como sustrato específico para el biorreactor. Las células se sienten como en casa y pueden proliferar con eficacia. Los parámetros elegidos nos permiten producir cantidades relevantes para ensayos médicos de hasta varios miles de millones de células", explica Neubauer.
Los modelos celulares producidos de este modo -que pueden diferenciarse en tejidos como el músculo cardíaco, la piel o las neuronas- pueden utilizarse después en ensayos para probar candidatos a fármacos y determinar su toxicidad. Otra ventaja es que las células hiPS son células humanas que aún contienen la información genómica del donante, lo que permite desarrollar ensayos adecuados de nuevos principios activos para tratar enfermedades y trastornos que también tienen un componente genético.
Congelación rápida en criotanques
Sin embargo, hay otro problema tanto para los investigadores de fármacos como para los centros médicos universitarios: el almacenamiento y la disponibilidad de los cultivos celulares. Los investigadores del Fraunhofer pusieron a trabajar en esta cuestión sus décadas de experiencia en la crioconservación de células.
El Fraunhofer IBMT ha desarrollado métodos de crioconservación que no se encuentran en ningún otro lugar del mundo. Se utiliza nitrógeno líquido para enfriar los modelos celulares cultivados en el biorreactor desde unos 23 grados centígrados hasta 196 grados bajo cero en dos segundos. Los investigadores del Fraunhofer también han desarrollado una placa especial de cultivo celular que puede utilizarse para cultivar primero las células y congelarlas después. Combinado con el rápido proceso de congelación, los medios de congelación especiales impiden la formación de cristales de hielo en el tejido celular, lo que dañaría el material y lo dejaría blando. "Si alguna vez ha congelado fresas en casa, estará familiarizado con este efecto indeseado", dice Neubauer con una sonrisa.
Ella y su equipo elaboraron un protocolo detallado de crioconservación que describe el procedimiento correcto. El protocolo establece parámetros, como la velocidad de enfriamiento y los tiempos necesarios para que los medios de congelación surtan efecto, para los tipos específicos de células que deben conservarse. Estos métodos garantizan que los cultivos de células humanas sensibles conservarán toda su funcionalidad una vez extraídos del crioalmacenamiento y descongelados. Las placas de cultivo celular estandarizadas permiten almacenar y transportar los cultivos celulares casi sin limitaciones para los cribados de alto rendimiento utilizados en la investigación farmacéutica. Los hospitales y laboratorios farmacéuticos pueden mantener cultivos celulares en stock para disponer siempre de las células adecuadas para las pruebas de toxicidad y de fármacos.
Mejores pruebas para nuevos fármacos
Los conceptos perfeccionados de biorreactor y crioconservación despejan el camino para el uso eficiente en el mundo real de las células hiPS en la investigación médica. Los ensayos in vitro tradicionales con células animales y los ensayos con animales, problemáticos desde el punto de vista ético, se sustituyen por sistemas de ensayo mucho más precisos. "En conjunto, los logros de R2U-Tox-Assay permiten un desarrollo más eficiente y seguro de candidatos a fármacos para tratar una serie de enfermedades, incluidas enfermedades cardíacas y oculares e incluso trastornos neurológicos como la demencia", afirma Neubauer.
Los socios de Fraunhofer IBMT en el proyecto conjunto recientemente concluido fueron Janssen Pharmaceutica N.V. y el Instituto de Bioingeniería de Cataluña. El proyecto recibió financiación como proyecto de innovación en el marco de la importante iniciativa de la UE EIT Health.
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