Un nuevo camino hacia la diversidad de principios activos
Muchos medicamentos importantes, como antibióticos y fármacos contra el cáncer, se derivan de sustancias naturales procedentes de bacterias. Las enzimas bacterianas que producen estos principios activos se consideran herramientas ideales para la biología sintética por su diseño modular. Gracias a la investigación sobre la evolución de las proteínas, un equipo dirigido por el Prof. Dr. Helge Bode ha descubierto "sitios de fusión" calcados de la naturaleza, que permiten desarrollar fármacos de forma más rápida y selectiva.
La producción industrial suele seguir el principio de la cadena de montaje: los componentes se ensamblan sistemáticamente en productos complejos, y las distintas cadenas de producción producen productos diferentes. Sin embargo, los verdaderos inventores de este principio no son los humanos, sino las bacterias. Las sintetasas peptídicas no ribosomales (NRPS) son enzimas bacterianas que, al igual que las cadenas de producción, producen una inmensa variedad de sustancias naturales. Esto permite a las bacterias sobrevivir en una gran variedad de hábitats naturales. Los seres humanos debemos muchos medicamentos importantes, como los antibióticos, a estos enormes complejos enzimáticos.
La diversidad de variantes enzimáticas genera diversidad de sustancias naturales
La gran selección de productos no se debe tanto a la cantidad de bloques de construcción, sino más bien a la diversidad de los propios NRPS, que resulta de la combinación de sus subunidades enzimáticas. Cada variante de NRPS puede unir, activar y enlazar otros bloques constructores.
El equipo dirigido por el Prof. Dr. Helge Bode, del Instituto Max Planck de Microbiología Terrestre de Marburgo, trabaja en la utilización de este sistema enzimático para la producción selectiva de sustancias activas en el laboratorio. Se trata de modificar partes de las enzimas y, por tanto, las propiedades funcionales de complejos enzimáticos enteros (ingeniería NRPS), lo que da lugar a productos con nuevas propiedades.
Sin embargo, aunque este planteamiento se viene aplicando desde hace varios años, aún no ha funcionado como se esperaba. "Vemos una gran oportunidad en aprender de la naturaleza. Si entendemos los procesos naturales, sabremos qué zonas de la enzima son las más adecuadas para la ingeniería NRPS", explica el Dr. Kenan Bozhüyük, uno de los autores principales del estudio, publicado en la revista científica "Science".
Recombinación basada en la naturaleza
Para averiguar qué subunidades de la enzima funcionan especialmente bien juntas, el equipo se centró en la siguiente pregunta: ¿en qué posiciones empieza la propia evolución a ensamblar o cambiar nuevas "líneas de ensamblaje" para crear las sustancias activas necesarias? Junto con el grupo del Dr. Georg Hochberg (también MPI) y el Prof. Dr. Michael Groll (TU Munich), el equipo buscó "puntos calientes" de recombinación natural. "Para ello, analizamos bioinformáticamente varias decenas de miles de enzimas y, a continuación, combinamos el análisis con experimentos de laboratorio para probar los sitios diana predichos", explican los primeros autores Leonard Präve y el Dr. Carsten Kegler.
De hecho, el equipo encontró un nuevo "punto de fusión" para la producción selectiva de híbridos NRPS funcionales. Con su ayuda, incluso fue posible combinar secuencias de NRPS de organismos completamente distintos, como bacterias y hongos.
A continuación, los investigadores pusieron a prueba sus nuevos conocimientos en un contexto médico: construyeron un nuevo péptido farmacológicamente activo. El amplio estudio demuestra el gran potencial de las sustancias bacterianas naturales como base de nuevos medicamentos.
El objetivo: fármacos a medida
"En el campo de la biología sintética y la bioquímica evolutiva, la investigación ha avanzado enormemente en los últimos años", afirma el profesor Helge Bode, director del Instituto Max Planck de Marburgo. "La ventaja de nuestro planteamiento es que utilizamos procesos evolutivos que han demostrado su eficacia a lo largo de millones de años. Nuestros sitios de fusión inspirados en la evolución son más versátiles y tienen mayores tasas de éxito".
El método combina la biología sintética con métodos de alto rendimiento, necesarios para descubrir sustancias biológicamente activas de forma más rápida y rentable. Los investigadores esperan utilizarlo para desarrollar en el futuro fármacos biológicos personalizados con propiedades terapéuticas mejoradas, algo cada vez más importante ante el aumento de la resistencia a los medicamentos y la intolerancia a los mismos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Alemán se puede encontrar aquí.
Publicación original
Bozhüyük, K.A.J.; Präve, L.; Kegler, C.; Schenk, L.; Kaiser, S.; Schelhas, C.; Shi, Y.-N.; Kuttenlochner, W.; Schreiber, M.; Kandler, J.; Alanjary, M.; Mohiuddin, T.M.; Groll, M.; Hochberg, G. K. A.; Bode, H. B.; "Evolution inspired engineering of non-ribosomal peptide synthetases"; Science Vol. 383, 2024-
Más noticias del departamento ciencias
Reciba la industria de las ciencias biológicas en su bandeja de entrada
No se pierda nada a partir de ahora: Nuestro boletín electrónico de biotecnología, productos farmacéuticos y ciencias de la vida le pone al día todos los martes y jueves. Las últimas noticias del sector, los productos más destacados y las innovaciones, de forma compacta y fácil de entender en su bandeja de entrada. Investigado por nosotros para que usted no tenga que hacerlo.
