Descubierto un nuevo punto de partida en la lucha contra Pseudomonas aeruginosa
Un equipo de investigadores demuestra cómo una enzima regula la patogenicidad de un patógeno clínicamente relevante
Pseudomonas aeruginosa es un importante patógeno oportunista responsable de infecciones potencialmente mortales asociadas a elevadas tasas de morbilidad y mortalidad. Investigadores de TWINCORE, el Centro de Investigación Experimental y Clínica de Infecciones de Hannover, y del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI) de Braunschweig han podido demostrar ahora que una enzima controla la virulencia mediante la modificación de los ARNt. El estudio se ha publicado en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Las infecciones por Pseudomonas aeruginosa pueden propagarse por contacto de persona a persona, pero también pueden surgir en diversos entornos. La bacteria prospera en condiciones húmedas, como agua del grifo, lavavajillas, fregaderos, duchas o inodoros. Además, puede encontrarse en el suelo y en el agua. "El problema es que no se puede evitar Pseudomonas aeruginosa", afirma la profesora Susanne Häußler, directora del Instituto de Bacteriología Molecular de TWINCORE y del departamento homónimo del HZI. "Además, las bacterias pueden formar comunidades de biopelículas, que se incrustan en una matriz autoproducida que las protege de las células inmunitarias y los antibióticos". De este modo, P. aeruginosa es naturalmente insensible a un gran número de antibióticos y, por tanto, uno de los gérmenes hospitalarios más problemáticos. La investigación sobre el desarrollo de los llamados patobloqueantes, que, a diferencia de los antibióticos, no pretenden matar al patógeno sino impedir o debilitar su efecto patógeno, se está llevando a cabo a toda velocidad.
Los estudios han demostrado que una enzima llamada GidA interviene de forma significativa en la comunicación (quorum sensing) entre células bacterianas y en la formación de biopelículas en P. aeruginosa. ¿Podría GidA ser también fundamental para la patogenicidad de P. aeruginosa y, por tanto, una diana potencial para futuros patobloqueantes? Susanne Häußler y su equipo investigaron esta cuestión en su estudio actual. GidA es una enzima que modifica moléculas clave de ARNt. Las moléculas de ARNt intervienen en la producción de proteínas por su capacidad para descodificar el código genético, y GidA da a algunas de ellas los toques finales, por así decirlo. "Investigamos qué ocurre cuando GidA ya no puede realizar cambios en las moléculas de ARNt, y exploramos las consecuencias sobre la patogenicidad bacteriana", explica el Dr. Nicolás Oswaldo Gómez, científico del HZI y uno de los primeros autores de este estudio. Para sus investigaciones, los investigadores utilizaron métodos genéticos para producir una cepa bacteriana de P. aeruginosa que ya no era capaz de producir la enzima GidA. En varios experimentos con cultivos celulares y modelos animales, los investigadores compararon la patogenicidad de la bacteria modificada genéticamente con la del tipo salvaje. "En todos los experimentos, la patogenicidad se redujo significativamente en comparación con el tipo salvaje. Si GidA no está presente, algunas moléculas de ARNt ya no se modifican, lo que obviamente significa que ya no se producen proteínas que son cruciales para la patogenicidad", dice Gómez. "En investigaciones posteriores, por ejemplo, pudimos determinar que la estructura de la biopelícula estaba alterada y que un antibiótico de quinolona era significativamente más eficaz que en el tipo salvaje". Häußler añade: "Si las moléculas de ARNt no pueden ser modificadas por GidA, Pseudomonas aeruginosa pierde significativamente su eficacia y la barrera protectora de la biopelícula se hace permeable. Se trata de resultados extremadamente prometedores en lo que respecta a nuevas dianas potenciales para el desarrollo de patobloqueantes".
Utilizando varios métodos OMICS y análisis bioinformáticos, los investigadores también pudieron demostrar exactamente qué tipos de moléculas de ARNt son modificadas por GidA y en qué puntos. Y que estas moléculas de ARNt modificadas sólo entran en juego durante la síntesis de ciertas proteínas y al principio o al final de los genes. "Los resultados de nuestro estudio dejan claro que la patogenicidad de Pseudomonas aeruginosa está sujeta a un proceso de control epigenético especializado en el que GidA funciona como una especie de interruptor anulador", afirma Häußler. "Y podemos y debemos utilizar esto como punto de partida para el desarrollo de patobloqueantes eficaces contra Pseudomonas aeruginosa y otros patógenos bacterianos muy problemáticos". En estudios posteriores, los investigadores quieren buscar otras enzimas que intervengan en la modificación de las moléculas de ARNt.
Además de los investigadores de TWINCORE y HZI, participaron en el estudio otros socios colaboradores de varias instituciones de investigación, entre ellas la Facultad de Medicina de Hannover, la Universidad de Würzburg y la Universidad de Hamburgo.
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Publicación original
Jonas Krueger, Matthias Preusse, Nicolas Oswaldo Gomez, Yannick Noah Frommeyer, Sebastian Doberenz, Anne Lorenz, Adrian Kordes, Svenja Grobe, Mathias Müsken, Daniel P. Depledge, Sarah L. Svensson, Siegfried Weiss, Volkhard Kaever, Andreas Pich, Cynthia M. Sharma, Zoya Ignatova, Susanne Häussler; "tRNA epitranscriptome determines pathogenicity of the opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 121, 2024-3-7
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