Los investigadores "filman" la activación de un importante receptor
Un estudio podría conducir al desarrollo de mejores medicamentos
Un equipo internacional de investigadores ha conseguido "filmar" la activación de un importante receptor. Congelaron las moléculas implicadas en distintos momentos y las fotografiaron al microscopio electrónico. A continuación pudieron colocar estas imágenes fijas en secuencia. Esta secuencia muestra paso a paso los cambios espaciales que experimenta el receptor cuando se activa. Investigadores de la Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) contribuyeron sustancialmente al estudio. Los resultados, publicados ahora en la revista Nature, podrían conducir a medio plazo al desarrollo de medicamentos más eficaces.
Las células se comunican entre sí a través de moléculas señalizadoras que detectan mediante unas estructuras receptoras específicas denominadas receptores. Éstos se encuentran en la membrana celular, la fina capa que rodea la célula. Un grupo especialmente importante de receptores se conoce como GPCR. Si una molécula de señal adecuada se adhiere a su exterior, se pone en marcha una compleja cadena de reacciones. El receptor cambia su estructura espacial, activando así una proteína G en el interior de la célula que está unida al receptor. Esta proteína se aleja y puede entonces, por ejemplo, lanzarse a una enzima de la célula por difusión para regular esta enzima o puede activar o desactivar la transcripción de determinados genes.
"Los seres humanos tenemos más de 800 GPCR, cada uno de los cuales está especializado en la detección de una señal concreta", explica el Prof. Dr. Peter Gmeiner, Catedrático de Química Farmacéutica de la FAU. "En nuestro estudio nos hemos centrado en un GPCR concreto: el receptor adrenérgico b2. Se activa con la adrenalina y participa, por ejemplo, en la regulación de la función cardíaca y pulmonar". Por tanto, también es un posible punto de partida importante para desarrollar medicamentos para tratar el asma o la insuficiencia cardiaca. "Para ello, sin embargo, es importante conocer a fondo la activación del receptor y la proteína G unida a él", explica Gmeiner.
Los resultados que ahora se publican pueden suponer una contribución significativa. El equipo internacional dirigido por Georgios Skiniotis (Universidad de Stanford) e integrado por Brian Kobilka (Universidad de Stanford), Peter Hildebrand (Universität Leipzig y Charité Berlin) y Peter Gmeiner logró desmenuzar paso a paso el proceso de activación del receptor. Los investigadores utilizaron un método especial conocido como microscopía electrónica criogénica con resolución temporal. El complejo formado por el receptor y la proteína G se congela por choque a -150 grados poco después de su activación. "Bajo el microscopio, obtenemos una serie de fotogramas diferentes", explica Gmeiner. "Diferentes, porque los miles de moléculas que observamos al microscopio nunca están totalmente sincronizadas. Su movilidad natural hace que algunas se congelen en una fase ligeramente anterior de activación y otras en una fase más avanzada."
Esta "congelación por choque" puede repetirse en distintos momentos tras la activación. Las imágenes obtenidas como resultado permiten a los investigadores reconstruir el proceso paso a paso, a nivel atómico. "En nuestro trabajo, nos centramos predominantemente en los cambios de la estructura espacial de la proteína G desencadenados después de que el fármaco se una al receptor b2-adrenérgico", explica Gmeiner. Su grupo ha realizado una importante contribución al éxito del proyecto: recientemente han logrado crear un tipo de "superadrenalina" que se une especialmente bien al receptor b2.
"Esta fuerte unión estabiliza el complejo formado por el receptor y la proteína G", explica el científico de la FAU. Normalmente, esta tarea es responsabilidad de unas proteínas conocidas como proteínas adaptadoras. Actúan como un chicle molecular y mantienen unido el complejo. "Sin embargo, hacen su trabajo tan bien que no se aprecian pasos intermedios bajo el microscopio electrónico criogénico", explica Gmeiner. Gracias a su "superadrenalina", los investigadores pudieron prescindir de las proteínas adaptadoras. El complejo receptor-proteína G es suficientemente estable sin ellas. "Sólo así pudimos hacer visible el movimiento".
Los resultados podrían facilitar el desarrollo de nuevos medicamentos, y no sólo de los que actúan sobre los receptores adrenérgicos b2. Se considera que los GPCR desempeñan un papel fundamental en la lucha contra las enfermedades. Casi un tercio de los fármacos aprobados en la actualidad influyen en la función de estos receptores, por ejemplo reforzando o debilitando la transmisión de señales a las células. La microscopía electrónica criogénica con resolución temporal debería facilitar el desarrollo de fármacos especialmente eficaces, adaptados a una necesidad específica y, por tanto, con menos efectos secundarios", espera Gmeiner.
Para ello es vital que los investigadores comprendan completamente los procesos moleculares de los receptores y sus proteínas G. El Premio Nobel ganado hace varios años por Brian Kobilka, uno de los investigadores implicados en el programa actual, demuestra lo importante que es esto. Fue el primero en determinar la estructura tridimensional de un GPCR mediante cristalografía de rayos X, a escala atómica y en tres estados diferentes. En estos experimentos también se utilizó un fármaco a medida desarrollado por el laboratorio de Peter Gmeiner.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Makaía M. Papasergi-Scott, Guillermo Pérez-Hernández, Hossein Batebi, Yang Gao, Gözde Eskici, Alpay B. Seven, Ouliana Panova, Daniel Hilger, Marina Casiraghi, Feng He, Luis Maul, Peter Gmeiner, Brian K. Kobilka, Peter W. Hildebrand, Georgios Skiniotis; "Time-resolved cryo-EM of G-protein activation by a GPCR"; Nature, 2024-3-13
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