Las tijeras genéticas reparan las células inmunitarias defectuosas
CRISPR-Cas9 puede utilizarse para reparar defectos genéticos hereditarios que provocan una respuesta inmunitaria excesiva, que puede ser mortal
La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF) es una enfermedad rara del sistema inmunitario. Suele afectar a lactantes y niños pequeños de hasta 18 meses de edad. La enfermedad es grave y la mortalidad elevada. Está causada por diversas mutaciones genéticas que impiden el funcionamiento normal de los linfocitos T citotóxicos. Se trata de un grupo de células de defensa que eliminan las células del organismo infectadas por virus o alteradas de otro modo. Si un niño afectado se infecta -por ejemplo, con el virus de Epstein-Barr (VEB), pero también con otros virus-, las células T citotóxicas son incapaces de eliminar las células infectadas. En lugar de ello, la respuesta inmunitaria se descontrola. Esto provoca una tormenta de citoquinas y una reacción inflamatoria excesiva que afecta a todo el organismo.
"Para el tratamiento, los médicos combinan quimioterapia, inmunosupresión y trasplante de médula ósea. A pesar de ello, muchos de los niños afectados mueren", afirma el profesor Klaus Rajewsky, jefe del grupo de trabajo "Regulación inmunitaria y cáncer" del Centro Max Delbrück. Junto con su equipo, ha desarrollado un nuevo principio terapéutico. Los investigadores han logrado reparar células T defectuosas de ratones y de dos bebés afectados utilizando las tijeras genéticas CRISPR-Cas9. Las células T citotóxicas reparadas funcionaron entonces con normalidad. Los ratones enfermos se recuperaron de la linfohistiocitosis hemofagocítica.
La reparación funciona en ratones
El punto de partida del trabajo fueron ratones en los que el equipo pudo simular infecciones por VEB. En estos animales, los investigadores alteraron un gen llamado perforina de forma que perdiera su función, un defecto genético común en los enfermos de FHL. Si a continuación desencadenaban una situación similar a una infección por VEB, los linfocitos B afectados se multiplicaban sin control porque los linfocitos T citotóxicos defectuosos eran incapaces de eliminarlos. Como resultado, la respuesta inmunitaria se disparaba y los ratones desarrollaban linfohistiocitosis hemofagocítica.
El equipo obtuvo entonces células madre T de memoria de la sangre de los ratones, es decir, células T longevas a partir de las cuales maduran las células T citotóxicas activas. Los investigadores utilizaron las tijeras genéticas CRISPR-Cas9 para reparar el gen perforina defectuoso de las células T de memoria y se las inyectaron a los animales. La respuesta inmunitaria se calmó y los ratones se recuperaron de los síntomas.
No se sabe cuánto dura el efecto protector
El primer autor del estudio, el Dr. Xun Li, utilizó muestras de sangre de dos bebés enfermos para comprobar si el principio también funciona en humanos. Uno de los niños tenía un gen defectuoso de perforina, mientras que el segundo tenía afectado un gen diferente. "Nuestro método de reparación genética es más preciso que los enfoques anteriores y las células T casi no se modifican tras la reparación genética", afirma Li. "También fue fascinante comprobar la eficacia con la que las células T de memoria podían multiplicarse y repararse incluso a partir de una pequeña cantidad de sangre". Según los experimentos en cultivos celulares, las células T de memoria reparadas de los bebés eran capaces de dar una respuesta citotóxica normal de las células T.
Por tanto, el principio activo funciona en principio. Antes de que pueda beneficiar a los pacientes, el equipo aún necesita aclarar cuestiones abiertas y probar el concepto de tratamiento en ensayos clínicos. "Aún no se sabe con certeza cuánto durará el efecto protector", afirma la Dra. Christine Kocks, científica del equipo de Rajewsky. "Como las células madre con memoria T permanecen mucho tiempo en el organismo, esperamos que la protección sea duradera o incluso permanente. También es concebible que los pacientes puedan recibir sus células T reparadas una y otra vez".
El procedimiento es suave debido a la pequeña cantidad de sangre extraída, y no fue necesario ningún tratamiento preparatorio para los ratones - a diferencia de un trasplante de médula ósea, por ejemplo, dice Rajewsky: "Tenemos muchas esperanzas de que nuestro principio activo sea un gran avance para el tratamiento de pacientes con FHL - ya sea para ganar tiempo para un trasplante de médula ósea exitoso o incluso como una terapia en sí".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Alemán se puede encontrar aquí.
Publicación original
Xun Li, Tristan Wirtz, Timm Weber, Mikhail Lebedin, Elijah D. Lowenstein, Thomas Sommermann, Andreas Zach, Tomoharu Yasuda, Kathrin de la Rosa, Van Trung Chu, Johannes H. Schulte, Ingo Müller, Christine Kocks, Klaus Rajewsky; "Precise CRISPR-Cas9 gene repair in autologous memory T cells to treat familial hemophagocytic lymphohistiocytosis"; Science Immunology, Volume 9
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