Cómo se defiende el coronavirus de nuestro sistema inmunitario
Un equipo de investigadores identifica "interruptores protectores" en la proteína del virus SARS-CoV-2
Más de 700 millones de personas se infectaron y casi siete millones murieron, lo que convierte al SARS-CoV-2 en la pandemia más devastadora del siglo XXI. Las vacunas y la medicación contra el Covid-19 han logrado mitigar el curso de la enfermedad en muchas personas y contener la pandemia. Sin embargo, no se ha evitado el peligro de nuevos brotes. El virus muta constantemente, lo que le permite infectar células humanas y multiplicarse cada vez con mayor eficacia. Además, está desarrollando diversas estrategias contra el sistema inmunitario humano en una "carrera armamentística molecular". Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Gotinga ha descubierto varios "interruptores protectores" en el coronavirus que lo protegen de los ataques del sistema inmunitario. Los resultados se han publicado en Nature Communications.
Los investigadores identificaron dos interruptores químicos protectores desconocidos hasta ahora en la principal "proteasa" del virus, una proteína crucial del coronavirus. El fármaco más importante contra el Covid-19, llamado Paxlovid®, se dirige a esta proteína. El virus utiliza su proteasa principal para cortar las otras proteínas del virus en nuestras células infectadas, impulsando así su propia replicación. Para ello utiliza el aminoácido cisteína. "Desde un punto de vista químico, esto podría ser un talón de Aquiles para el coronavirus, ya que las cisteínas pueden ser destruidas por radicales de oxígeno altamente reactivos, que nuestro sistema inmunitario utiliza para combatir los virus", explica el profesor Kai Tittmann, del Grupo de Investigación de Enzimología Molecular de la Universidad de Gotinga, que dirigió y coordinó el estudio.
Los interruptores protectores significan que la proteasa principal del virus está protegida contra el bombardeo del sistema inmunitario por radicales de oxígeno: la proteína se estabiliza mediante una cisteína que forma un disulfuro con una cisteína adyacente a través de dos átomos de azufre. Esto impide que la cisteína se destruya. Al mismo tiempo, un puente conocido como SONOS conecta tres partes de la proteína entre átomos de azufre (S), átomos de oxígeno (O) y un átomo de nitrógeno (N). Esto impide que los radicales dañen su estructura tridimensional. Tittmann afirma: "Es fascinante ver lo químicamente elegante y eficaz que es el coronavirus para defenderse del sistema inmunitario. Curiosamente, un coronavirus descubierto anteriormente -el síndrome respiratorio agudo severo, también conocido como SARS-CoV-1- que desencadenó el brote de 2002 a 2004, también tiene estos interruptores protectores. Es la primera vez que se demuestra".
A pesar de esta primicia científica, los investigadores no se conformaron con descubrir los "interruptores protectores". Con el plano químico a mano, se pusieron a buscar moléculas que pudieran unirse con precisión a los "interruptores protectores", inhibiendo así la proteasa principal del virus. Identificaron tales moléculas no sólo en el tubo de ensayo, sino también en células infectadas. "Este tipo de molécula abre la posibilidad de nuevas intervenciones terapéuticas que frenen en seco a los coronavirus", afirma Lisa-Marie Funk, primera autora del estudio, también del grupo de investigación de Enzimología Molecular de la Universidad de Gotinga.
El estudio ha sido posible gracias a la financiación de la Red de Investigación Covid-19 de Baja Sajonia (COFONI) y la Fundación Alemana para la Investigación (DFG). En este estudio interdisciplinar participaron investigadores de la Facultad de Biología y Psicología y de la Facultad de Química de la Universidad de Gotinga, el Centro Médico Universitario de Gotinga (UMG), el Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinares, la Facultad de Medicina de Hannover y las Universidades de Düsseldorf, Hamburgo y Lübeck.
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Publicación original
Lisa-Marie Funk, Gereon Poschmann, Fabian Rabe von Pappenheim, Ashwin Chari, Kim M. Stegmann, Antje Dickmanns, Marie Wensien, Nora Eulig, Elham Paknia, Gabi Heyne, Elke Penka, Arwen R. Pearson, Carsten Berndt, Tobias Fritz, Sophia Bazzi, Jon Uranga, Ricardo A. Mata, Matthias Dobbelstein, Rolf Hilgenfeld, Ute Curth, Kai Tittmann; "Multiple redox switches of the SARS-CoV-2 main protease in vitro provide opportunities for drug design"; Nature Communications, Volume 15, 2024-1-9
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